Mésylate d'obatoclax, rituximab et chlorhydrate de bendamustine dans le traitement de patients atteints d'un lymphome non hodgkinien récidivant ou réfractaire

OBJECTIFS PRINCIPAUX:

I. Déterminer la toxicité dose-limitante (DLT) et la dose maximale tolérée (DMT) de l'association de mésylate d'obatoclax, de rituximab et de chlorhydrate de bendamustine chez les patients atteints d'un lymphome non hodgkinien à cellules B récidivant ou réfractaire, indolent (phase JE).

II. Définir les toxicités qualitatives et quantitatives de l'association mésylate d'obatoclax, rituximab et bendamustine (phase I).

III. Détecter une amélioration de la survie médiane sans progression (PFS) de 6 à 12 mois avec l'ajout de mésylate d'obatoclax au rituximab et au chlorhydrate de bendamustine chez les patients atteints d'un lymphome non hodgkinien à cellules B indolent (phase II).

OBJECTIFS SECONDAIRES :

I. Déterminer le taux de réponse objective globale à l'association mésylate d'obatoclax, rituximab et bendamustine par rapport au rituximab et au chlorhydrate de bendamustine chez les patients atteints d'un lymphome non hodgkinien à cellules B récidivant ou réfractaire, indolent.

II. Caractériser la SSP à deux ans des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien indolent à cellules B recevant du mésylate d'obatoclax, du rituximab et du chlorhydrate de bendamustine par rapport au rituximab et au chlorhydrate de bendamustine.

III. Évaluer la pharmacocinétique du mésylate d'obatoclax chez les patients atteints d'un lymphome non hodgkinien à cellules B récidivant ou réfractaire, indolent.

IV. Évaluer la pharmacocinétique de l'association de chlorhydrate de bendamustine et de mésylate d'obatoclax chez des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien à cellules B récidivant ou réfractaire, indolent.

V. Déterminer les effets de la combinaison de rituximab, de chlorhydrate de bendamustine et de mésylate d'obatoclax sur l'histone-oligodésoxynucléotide (ODNA) et les niveaux de protéines pro-apoptotique Bax et Bak activées dans les cellules mononucléaires du sang périphérique et les échantillons d'aspiration de moelle osseuse.

VI. Identifier les associations de polymorphismes génétiques dans les enzymes, les transporteurs ou les gènes cibles métabolisant les médicaments avec la pharmacocinétique, la pharmacodynamique ou les résultats cliniques.

APERÇU : Il s'agit d'une étude de phase I à doses croissantes sur le mésylate d'obatoclax suivie d'une étude randomisée de phase II.

PHASE I : Les patients reçoivent du mésylate d'obatoclax IV pendant 3 heures les jours 1 à 3, du rituximab IV pendant 4 à 8 heures le jour 1 (jour 3 bien sûr 1) et du chlorhydrate de bendamustine IV pendant 30 minutes les jours 1 à 2 (jour 2 -3 bien sûr 1). Le traitement se répète tous les 28 jours pour un maximum de 6 cures en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

PHASE II : Les patients sont stratifiés en fonction de l'antériorité du chlorhydrate de bendamustine (oui vs non). Les patients sont randomisés dans 1 des 2 bras de traitement.

ARM I : Les patients reçoivent du mésylate d'obatoclax IV pendant 3 heures les jours 1 à 3, du rituximab IV pendant 4 à 8 heures le jour 1 et du chlorhydrate de bendamustine IV pendant 30 minutes les jours 1 à 2.

ARM II : les patients reçoivent du rituximab et du chlorhydrate de bendamustine comme dans le bras I.

Dans les deux bras, le traitement se répète tous les 28 jours jusqu'à 6 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

Les patients subissent un prélèvement d'échantillons de sang et de moelle osseuse au départ et périodiquement pendant l'étude pour des études pharmacocinétiques, pharmacodynamiques et pharmacogénétiques.

Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis tous les 3 mois pendant 2 ans, puis tous les 6 mois pendant 3 ans.