Леналидомид и вакцинотерапия в лечении пациентов с ранней стадией бессимптомного хронического лимфолейкоза или малой лимфоцитарной лимфомы

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически идентифицированный хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) или малую лимфоцитарную лимфому (МЛЛ) в соответствии с классификацией гемопоэтических новообразований Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).

• Клетки CLL/SLL должны демонстрировать одну или несколько из следующих геномных особенностей высокого риска:

  • Удаление (Del) (17p13.1) как обнаружено с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) в> 20% клеток
  • Del(11q22.3), обнаруженный с помощью FISH в > 20% клеток
  • Сложный кариотип (>= 3 цитогенетических аномалий на стимулированном кариотипе)
  • Немутированная вариабельная тяжелая цепь иммуноглобулина (IgVH) (гомология последовательности >= 98% по сравнению с последовательностью зародышевой линии)

• Пациенты не могут соответствовать ни одному из следующих критериев консенсуса для начала лечения:

  • Прогрессирующая спленомегалия и/или лимфаденопатия, выявленная при физикальном обследовании или рентгенографическом исследовании.
  • Прогрессирующий лимфоцитоз с общим количеством лейкоцитов (WBC) >= 300 000/мкл
  • Анемия (< 11 г/дл) или тромбоцитопения (< 100 000/мкл) из-за поражения костного мозга
  • Наличие непреднамеренной потери веса > 10% за предшествующие 6 месяцев
  • Национальный институт рака (NCI) Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE) усталость 2 или 3 степени
  • Лихорадка > 100,5 градусов или ночная потливость в течение > 2 недель без признаков инфекции
  • Прогрессирующий лимфоцитоз с увеличением > 50% в течение 2 месяцев или ожидаемым временем удвоения < 6 месяцев
• Никакая предшествующая терапия ХЛЛ/СЛЛ, включая химиотерапию, лучевую терапию и/или иммунотерапию, не допускается.
• Предполагаемая продолжительность жизни более 24 месяцев
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Общий билирубин = < 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) (если не является вторичным по отношению к болезни Жильбера)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 раза выше ВГН
• Клиренс креатинина >= 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше институциональной нормы по формуле Кокрофта-Голта
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мкл
• Способность проглатывать капсулы без затруднений и отсутствие в анамнезе синдрома мальабсорбции, заболеваний, значительно влияющих на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекции желудка или тонкой кишки, или язвенного колита, симптоматического воспалительного заболевания кишечника, частичной или полной кишечной непроходимости
• Женщины детородного возраста (FCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл в течение 10–14 дней до и повторно в течение 24 часов после начала приема леналидомида; кроме того, они должны либо взять на себя постоянное воздержание от гетеросексуальных контактов, либо начать ДВА приемлемых метода контроля над рождаемостью: один высокоэффективный метод и один дополнительный эффективный метод ОДНОВРЕМЕННО, по крайней мере, за 28 дней до начала приема леналидомида; FCBP также должен дать согласие на постоянное тестирование на беременность; мужчины должны дать согласие на использование латексного презерватива во время полового контакта с FCBP, даже если у них была успешная вазэктомия; FCBP – половозрелая женщина, которая: 1) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или 2) не было естественной постменопаузы в течение как минимум 24 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд); все пациенты должны получать консультации не реже одного раза в 28 дней о мерах предосторожности при беременности и рисках воздействия на плод.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые получали какое-либо лечение ХЛЛ/СЛЛ, включая, помимо прочего, химиотерапию, лучевую терапию или иммунотерапию, до включения в исследование.
• Использование кортикостероидов не будет разрешено в течение двух недель до исследования, за исключением поддерживающей терапии незлокачественного заболевания; доза поддерживающей терапии не может превышать 20 мг/сутки преднизолона или эквивалента
• Пациенты, соответствующие критериям консенсуса в отношении лечения ХЛЛ/СЛЛ
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Пациенты с недавним (в течение 6 месяцев после включения в исследование) тромбозом глубоких вен (ТГВ)/легочной эмболией (ТЭЛА) в анамнезе не подходят; пациенты с отдаленным анамнезом (более 6 месяцев до включения в исследование) венозной тромбоэмболической болезни подходят, но должны получать профилактически аспирин или низкомолекулярный гепарин
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу талидомиду, леналидомиду или любому компоненту ЦВС7 или ЦВС13, включая дифтерийный анатоксин.
• Злокачественное заболевание в анамнезе, за исключением адекватно леченного базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ или другого рака, от которого, по мнению его или ее врача, у субъекта ожидается 2-летняя выживаемость
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку леналидомид является иммуномодулирующим средством (IMID) с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери леналидомидом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится леналидомидом.
• Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие комбинированную антиретровирусную терапию, будут иметь право на участие, если в остальном они соответствуют требуемым гематологическим параметрам и не получают противовирусный препарат с известным или потенциальным взаимодействием с леналидомидом; поскольку основной целью этого исследования является измерение иммунного ответа на пневмококковую вакцинацию, только пациенты с числом клеток CD4 >= 200 и вирусной нагрузкой <50 будут иметь право на участие.
• Пациенты, которые лечились от аутоиммунной гемолитической анемии или аутоиммунной тромбоцитопении в течение последних 6 месяцев или имеют положительный результат прямого антиглобулинового теста/теста Кумбса или непрямого антиглобулинового теста на момент скрининга
• Исключаются пациенты, у которых развилась узловатая эритема, характеризующаяся шелушащейся сыпью, при приеме талидомида или аналогичных препаратов в прошлом.
• Из-за того, что Н2-блокаторы могут модулировать ответ антител на пневмококковую вакцину, пациенты должны прекратить лечение Н2-блокаторами (циметидином, ранитидином и т. д.) до начала терапии по протоколу.