Lenalidomid a vakcinační terapie při léčbě pacientů s časnou asymptomatickou chronickou lymfocytární leukémií nebo malým lymfocytárním lymfomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky identifikovanou chronickou lymfocytární leukémii (CLL) nebo malý lymfocytární lymfom (SLL) podle klasifikace hematopoetických novotvarů Světové zdravotnické organizace (WHO).

• Buňky CLL/SLL musí vykazovat jeden nebo více z následujících vysoce rizikových genomických znaků:

  • Smazání (Del) (17p13.1) jak bylo detekováno fluorescenční in-situ hybridizací (FISH) u > 20 % buněk
  • Del(11q22.3), jak bylo detekováno pomocí FISH ve > 20 % buněk
  • Komplexní karyotyp (>= 3 cytogenetické abnormality na stimulovaném karyotypu)
  • Nemutovaný imunoglobulinový variabilní těžký řetězec (IgVH) (>= 98% sekvenční homologie ve srovnání se zárodečnou sekvencí)

• Pacienti nemohou splnit žádné z následujících konsenzuálních kritérií pro zahájení léčby:

  • Progresivní splenomegalie a/nebo lymfadenopatie identifikovaná fyzikálním vyšetřením nebo radiografickými studiemi
  • Progresivní lymfocytóza s celkovým počtem bílých krvinek (WBC) >= 300 000/ul
  • Anémie (< 11 g/dl) nebo trombocytopenie (< 100 000/ul) v důsledku postižení kostní dřeně
  • Přítomnost neúmyslného úbytku hmotnosti > 10 % během předchozích 6 měsíců
  • Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) 2. nebo 3. stupeň únavy Národního onkologického institutu (NCI)
  • Horečky > 100,5 stupně nebo noční pocení po dobu > 2 týdnů bez známek infekce
  • Progresivní lymfocytóza se zvýšením o > 50 % během 2 měsíců nebo předpokládanou dobou zdvojnásobení < 6 měsíců
• Žádná předchozí terapie CLL/SLL, včetně chemoterapie, radioterapie a/nebo imunoterapie, nebude povolena
• Odhadovaná délka života delší než 24 měsíců
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Celkový bilirubin = < 1,5násobek horní hranice normy (ULN) (pokud není sekundární k Gilbertově chorobě)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5krát ULN
• Clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou podle Cockcroft-Gaultova vzorce
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 500/ul
• Počet krevních destiček >= 100 000/ul
• Schopnost polykat tobolky bez potíží a bez anamnézy malabsorpčního syndromu, onemocnění významně ovlivňujícího gastrointestinální funkce nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva nebo ulcerózní kolitidy, symptomatického zánětlivého onemocnění střev nebo částečné nebo úplné střevní obstrukce
• Ženy ve fertilním věku (FCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči s citlivostí alespoň 25 mIU/ml během 10 - 14 dnů před a znovu během 24 hodin po zahájení léčby lenalidomidem; dále se musí buď zavázat k pokračující abstinenci od heterosexuálního styku, nebo zahájit DVĚ přijatelné metody antikoncepce: jednu vysoce účinnou metodu a jednu další účinnou metodu SOUČASNĚ, alespoň 28 dní před zahájením lenalidomidu; FCBP musí také souhlasit s průběžnými těhotenskými testy; muži musí souhlasit s použitím latexového kondomu během sexuálního kontaktu s FCBP, i když mají úspěšnou vazektomii; FCBP je sexuálně zralá žena, která: 1) nepodstoupila hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 2) nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících); všechny pacientky musí být minimálně každých 28 dní poučeny o preventivních opatřeních v těhotenství a rizicích expozice plodu

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří před vstupem do studie podstoupili jakoukoli léčbu své CLL/SLL, včetně mimo jiné chemoterapie, radioterapie nebo imunoterapie
• Během dvou týdnů před studií nebude povoleno žádné použití kortikosteroidů, s výjimkou udržovací léčby nemaligního onemocnění; dávka udržovací terapie nesmí překročit 20 mg/den prednisonu nebo ekvivalent
• Pacienti, kteří splňují konsenzuální kritéria pro léčbu CLL/SLL
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky
• Pacienti s nedávnou anamnézou (do 6 měsíců od vstupu do studie) hlubokou žilní trombózou (DVT)/plicní embolií (PE) nejsou vhodní; pacienti se vzdálenou anamnézou (více než 6 měsíců před vstupem do studie) žilní tromboembolické nemoci jsou způsobilí, ale měli by dostávat profylakticky aspirin nebo nízkomolekulární heparin
• Anamnéza alergických reakcí přisuzovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako thalidomid, lenalidomid nebo jakákoliv složka PCV7 nebo PCV13, včetně difterického toxoidu
• Předchozí malignita, s výjimkou adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže, in situ rakoviny děložního čípku nebo jiné rakoviny, u které má subjekt očekávané přežití 2 roky
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože lenalidomid je imunomodulační látka (IMID) s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky lenalidomidem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena lenalidomidem
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinované antiretrovirové léčbě budou způsobilí, pokud jinak splňují požadované hematologické parametry a nedostávají antivirotikum se známou nebo potenciální interakcí s lenalidomidem; protože primárním cílem této studie je měřit imunitní odpověď na pneumokokovou vakcinaci, budou vhodní pouze pacienti s počtem CD4 buněk >= 200 a virovou zátěží < 50
• Pacienti, kteří byli během posledních 6 měsíců léčeni pro autoimunitní hemolytickou anémii nebo autoimunitní trombocytopenii nebo jsou v době screeningu pozitivní přímý antiglobulinový test/Coombsův test nebo nepřímý antiglobulinový test
• Pacienti, u kterých se vyvinul erythema nodosum charakterizovaný deskvamující vyrážkou při užívání thalidomidu nebo podobných léků v minulosti, jsou vyloučeni
• Vzhledem k možnosti, že H2-blokátory modulují protilátkovou odpověď na pneumokokovou vakcínu, musí pacienti před zahájením protokolární léčby přerušit léčbu H2-blokátory (cimetidin, ranitidin atd.).