Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Использование IL-15 после химиотерапии и переноса лимфоцитов при метастатической меланоме

26 января 2015 г. обновлено: Steven Rosenberg, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Исследование фазы I/II введения IL-15 после режима немиелоаблативной химиотерапии, истощающей лимфоциты, и аутологичного переноса лимфоцитов при метастатической меланоме

Фон:

- Исследователи разработали экспериментальное лечение рака, называемое клеточной терапией. Лейкоциты, называемые лимфоцитами, берутся из опухоли, выращиваются в больших количествах в лаборатории, а затем возвращаются пациенту. Интерлейкин-15, вводимый пациенту после замены клеток (теперь называемых лимфоцитами Янга, инфильтрирующими опухоль, из клеток Young TIL), помогает клеткам расти и укрепляет иммунную систему. Этот процесс превращает ваши нормальные клетки в клетки, способные распознавать вашу опухоль, был изучен в лаборатории. Эти клетки могут разрушать опухолевые клетки в пробирке, но ученые хотят проверить, работают ли они внутри организма.

Цели:

- Проверить эффективность лимфоцитов, взятых из опухолевых клеток, в сочетании с интерлейкином-15 при лечении метастатической меланомы.

Право на участие:

  • Пациенты должны быть в возрасте от 18 до 66 лет и иметь диагноз метастатической меланомы.
  • У них будут тесты функции сердца и легких, лабораторные тесты и процедуры визуализации.
  • Пациенты могут не иметь таких состояний, как активные системные инфекции, нарушения свертываемости крови или другие активные серьезные медицинские заболевания.
  • Пациенты не могут быть беременными или кормящими.

Обзор исследования

Статус

Прекращено

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Фон:

  • Опухолевые инфильтрирующие лимфоциты (TIL) могут опосредовать регрессию массивной метастатической меланомы при введении пациенту с аутологией вместе с высокими дозами альдеслейкина (IL-2) после подготовительного режима немиелоаблативной лимфодеплетирующей химиотерапии.
  • В нашем анализе факторов, которые относятся к способности этого лечения опосредовать объективные ответы, мы обнаружили очень значимую обратную корреляцию между восстановлением кластера дифференцировки 4 (CD4) + вилкообразный блок P3 (Foxp3) + T-регуляторных клеток и вероятностью достижения объективного ответа.
  • Было показано, что введение интерлейкина 2 (ИЛ-2) увеличивает количество регуляторных Т-клеток, и в наших исследованиях мы обнаружили прямую зависимость между количеством доз ИЛ-2 и восстановлением состояния пациентов через неделю после введения CD4+ Foxp3 + Т. регуляторные клетки.
  • Интерлейкин 15 (ИЛ-15) является сильным фактором роста Т-клеток, но, в отличие от ИЛ-2, ИЛ-15 не участвует в образовании и поддержании CD4+ Foxp3+ Т-регуляторных клеток, которые могут ингибировать иммунные реакции.
  • В доклинических исследованиях адоптивного переноса клеток с использованием мышиной модели меланомы введение IL-15 после адоптивного переноса клеток улучшало противоопухолевый эффект.

Цели:

  • Основная цель этого исследования состоит в том, чтобы определить безопасность, токсичность и максимально переносимую дозу внутривенного рекомбинантного ИЛ-15, вводимого в виде ежедневного внутривенного болюса в течение 10 последовательных дней у пациентов с метастатической меланомой, которые получали химиотерапию по схеме лимфоистощения и адоптивный перенос инфильтрация опухолью лимфоцитов.
  • Дополнительная основная цель состоит в том, чтобы определить, способна ли эта комбинация вызывать небольшое количество клинических ответов.
  • Вторичная цель включает определение уровня восстановления Т-регуляторных клеток у пациентов, получающих перенос клеток с последующим введением ИЛ-15, и определение фармакокинетики уровней ИЛ-15 в сыворотке после внутривенного введения.

Право на участие:

  • Пациенты старше 18 лет с патологически подтвержденным диагнозом метастатической меланомы.
  • Пациенты с измеримым заболеванием, абсолютным числом нейтрофилов более 1000/мм^3 и количеством тромбоцитов более 100 000/мм^3.
  • Отсутствие серьезных сопутствующих заболеваний, таких как активные системные инфекции, нарушения свертывания крови или другие активные серьезные медицинские заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной или иммунной систем.

Дизайн:

  • Пациентам с метастатической меланомой будет проведена резекция, чтобы получить опухоль для создания аутологичных культур TIL.
  • Пациенты будут получать немиелоаблативную лимфодеплетирующую препаративную схему, состоящую из циклофосфамида и флударабина с последующим введением аутологичной ТИЛ Янга. В фазе 1 этого исследования пациенты будут получать рекомбинантный человеческий IL-15 в дозах 0,25, 0,5, 1 или 2 микрограмма на килограмм внутривенно ежедневно в течение 10 дней, начиная со дня переноса клеток. Один пациент будет получать лечение на первом уровне дозы, если у этого пациента наблюдается токсичность, ограничивающая дозу (DLT), дополнительные пациенты будут получать лечение в дозе, чтобы подтвердить, что не более 1/6 пациентов имеют DLT до перехода к следующему более высокому уровню. уровень. Если в этой когорте встречаются 2 DLT, исследование будет прекращено. Во всех других когортах рекомбинантный человеческий IL-15 будут получать группы от трех до шести пациентов. Если у одного пациента возникает токсичность, ограничивающая дозу, из-за переноса клеток при определенном уровне дозы, дополнительные пациенты будут получать лечение в этой дозе, чтобы подтвердить, что не более 1/6 пациентов имеют DLT, прежде чем перейти к следующему более высокому уровню. Если уровень 2 или более DLT был выявлен у 3-6 пациентов, три дополнительных пациента будут начислены на следующую наименьшую дозу, всего 6, чтобы дополнительно охарактеризовать безопасность максимально переносимой дозы до начала лечения. участок 2 фазы. В рамках фазы 2 этого исследования пациенты будут получать немиелоаблативную лимфодеплетирующую препаративную схему, состоящую из циклофосфамида и флударабина, с последующим введением аутологичных ТИЛ Юнга и ИЛ-15 в максимально переносимой дозе (МПД), установленной в части фазы 1. .
  • Будут проведены исследования для определения восстановления пациентов с Т-регуляторными клетками и для определения фармакокинетики концентрации ИЛ-15 в сыворотке.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

3

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 66 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

  • КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

    1. Поддающаяся измерению метастатическая меланома с доступными аутологичными лимфоцитами, инфильтрирующими опухоль (TIL).
    2. Пациенты с 3 или менее метастазами в головной мозг имеют право на участие. Примечание. Если поражения симптоматичны или больше или равны 1 см каждое, эти поражения должны быть вылечены и стабильны в течение 3 месяцев, чтобы пациент соответствовал критериям.
    3. Возраст старше или равен 18 годам и меньше или равен возрасту 66 лет.
    4. Способен понять и подписать документ об информированном согласии
    5. Клинический статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
    6. Ожидаемая продолжительность жизни более трех месяцев.
    7. Пациенты обоих полов должны быть готовы практиковать противозачаточные средства с момента включения в это исследование и в течение четырех месяцев после получения подготовительного режима.

    8. Серология:

      1. Серонегативное антитело к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ). (Экспериментальное лечение, оцениваемое в этом протоколе, зависит от интактной иммунной системы. У ВИЧ-серопозитивных пациентов может быть снижена иммунная компетентность и, следовательно, они менее чувствительны к экспериментальному лечению и более восприимчивы к его токсичности.)
      2. Серонегативны в отношении антигена гепатита В и серонегативны в отношении антител к гепатиту С. Если тест на антитела к гепатиту С положительный, то пациент должен быть проверен на наличие антигена с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) и должен быть отрицательным по рибонуклеиновой кислоте вируса гепатита С (РНК ВГС).
      3. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность из-за потенциально опасного воздействия препаративной химиотерапии на плод.

    9. Гематология:

      1. Абсолютное количество нейтрофилов более 1000/мм^3 без поддержки филграстимом.
      2. Лейкоциты (WBC) (> 3000/мм^3).
      3. Количество тромбоцитов более 100 000/мм^3.
      4. Гемоглобин выше 8,0 г/дл.

    10. Химия:

      1. Уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ)/аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке меньше или равен 2,5-кратному превышению верхней границы нормы.
      2. Креатинин сыворотки меньше или равен 1,6 мг/дл.
      3. Общий билирубин меньше или равен 1,5 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть меньше 3,0 мг/дл.

    11. С момента любой предшествующей системной терапии к моменту получения пациентом подготовительного режима должно пройти более четырех недель, а токсичность пациента должна снизиться до степени 1 или ниже (за исключением токсичности, такой как алопеция или витилиго).

      Примечание. Пациенты могут подвергаться незначительным хирургическим вмешательствам в течение последних 3 недель, если все проявления токсичности восстановились до степени 1 или ниже или в соответствии с критериями приемлемости.

    12. Со времени любой терапии антителами, которая может повлиять на противораковый иммунный ответ, включая терапию антителами против цитотоксического Т-лимфоцитарного антигена 4 (CTLA4), должно пройти шесть недель, когда пациент получает препаративный режим, чтобы позволить уровням антител снизиться. отклонить.
    13. Пациенты, которые ранее получали какие-либо антитела против CTLA4 и у которых задокументирована желудочно-кишечная (ЖКТ) токсичность, должны пройти обычную колоноскопию с нормальными биоптатами толстой кишки.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

  1. Женщины детородного возраста, которые беременны или кормят грудью из-за потенциально опасных последствий лечения для плода или младенца.
  2. Активные системные инфекции, нарушения свертывания крови или другие серьезные заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной или иммунной систем, инфаркт миокарда, сердечные аритмии, обструктивные или рестриктивные заболевания легких.
  3. Любая форма первичного иммунодефицита (например, тяжелый комбинированный иммунодефицит).
  4. Параллельные оппортунистические инфекции (экспериментальное лечение, оцениваемое в этом протоколе, зависит от интактной иммунной системы. Пациенты со сниженной иммунной компетентностью могут быть менее чувствительны к экспериментальному лечению и более восприимчивы к его токсичности).
  5. Сопутствующая системная стероидная терапия.
  6. История тяжелой реакции гиперчувствительности немедленного типа на любой из агентов, использованных в этом исследовании.
  7. Любой пациент, у которого фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) меньше или равна 45%.
  8. У пациентов старше 60 лет документированная ФВ ЛЖ меньше или равна 45%.

  9. Документально подтвержденная ФВ ЛЖ менее или равная 45% у пациентов с:

    1. клинически значимые предсердные и/или желудочковые аритмии, включая, но не ограничиваясь ими: мерцательную аритмию, желудочковую тахикардию, сердечную блокаду второй или третьей степени или.
    2. возраст больше или равен 60 годам.

  10. Документально подтвержденный объем форсированного выдоха 1 (ОФВ1) меньше или равен 60 % от прогнозируемого у пациентов с:

    1. Длительный анамнез курения сигарет (20 пк/год курения в течение последних 2 лет).
    2. Симптомы дыхательной недостаточности.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: IL-15 после Young TIL (0,25 мкг)
0,25 мкг/кг/день х 10
Лекарство: Циклофосфамид
60 мг/м^2, внутривенно (в/в) (внутривенно) x 2 дня
Другие имена:
  • Цитоксан
Лекарство: Флударабин
25 мг/м^2/день внутривенно контрейлерным путем (IVPB) ежедневно в течение 30 минут в течение 5 дней (дни от -5 до -1)
Другие имена:
  • Флудара
Биологический: Опухоль, инфильтрирующая лимфоциты
IV более 30 минут в день 0
Другие имена:
  • До
Лекарство: Ил-15
Внутривенно в течение 30 минут, ежедневно в течение 10 дней, начиная через 3-4 часа после инфузии TIL. (с 0 по 9 день). Дозы будут увеличиваться каждые 3-6 пациентов.
Другие имена:
  • Интерлейкин 15
Экспериментальный: IL-15 после Young TIL (0,50 мкг)
0,50 мкг/кг/день х 10
Лекарство: Циклофосфамид
60 мг/м^2, внутривенно (в/в) (внутривенно) x 2 дня
Другие имена:
  • Цитоксан
Лекарство: Флударабин
25 мг/м^2/день внутривенно контрейлерным путем (IVPB) ежедневно в течение 30 минут в течение 5 дней (дни от -5 до -1)
Другие имена:
  • Флудара
Биологический: Опухоль, инфильтрирующая лимфоциты
IV более 30 минут в день 0
Другие имена:
  • До
Лекарство: Ил-15
Внутривенно в течение 30 минут, ежедневно в течение 10 дней, начиная через 3-4 часа после инфузии TIL. (с 0 по 9 день). Дозы будут увеличиваться каждые 3-6 пациентов.
Другие имена:
  • Интерлейкин 15
Экспериментальный: IL-15 вслед за Young TIL (1 мкг)
1 мкг/кг/день х 10
Лекарство: Циклофосфамид
60 мг/м^2, внутривенно (в/в) (внутривенно) x 2 дня
Другие имена:
  • Цитоксан
Лекарство: Флударабин
25 мг/м^2/день внутривенно контрейлерным путем (IVPB) ежедневно в течение 30 минут в течение 5 дней (дни от -5 до -1)
Другие имена:
  • Флудара
Биологический: Опухоль, инфильтрирующая лимфоциты
IV более 30 минут в день 0
Другие имена:
  • До
Лекарство: Ил-15
Внутривенно в течение 30 минут, ежедневно в течение 10 дней, начиная через 3-4 часа после инфузии TIL. (с 0 по 9 день). Дозы будут увеличиваться каждые 3-6 пациентов.
Другие имена:
  • Интерлейкин 15
Экспериментальный: IL-15 вслед за Young TIL (2 мкг)
2 мкг/кг/день х 10
Лекарство: Циклофосфамид
60 мг/м^2, внутривенно (в/в) (внутривенно) x 2 дня
Другие имена:
  • Цитоксан
Лекарство: Флударабин
25 мг/м^2/день внутривенно контрейлерным путем (IVPB) ежедневно в течение 30 минут в течение 5 дней (дни от -5 до -1)
Другие имена:
  • Флудара
Биологический: Опухоль, инфильтрирующая лимфоциты
IV более 30 минут в день 0
Другие имена:
  • До
Лекарство: Ил-15
Внутривенно в течение 30 минут, ежедневно в течение 10 дней, начиная через 3-4 часа после инфузии TIL. (с 0 по 9 день). Дозы будут увеличиваться каждые 3-6 пациентов.
Другие имена:
  • Интерлейкин 15

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Фаза 1: Максимально переносимая доза (MTD) внутривенного рекомбинантного IL-15 в виде ежедневного внутривенного болюса в течение 10 дней подряд у пациентов с метастатической меланомой, получивших лимфодеплетирующую химиотерапию и ACT TIL.
Временное ограничение: 2 года
Внутривенный рекомбинантный IL-15 в виде ежедневного внутривенного болюса в течение 10 дней подряд у пациентов с метастатической меланомой, которые получали лимфодеплетирующую химиотерапию и ACT TIL с повышением дозы (т. е. уровень дозы 1: 0,25 мкг, уровень дозы 2: 0,50 мкг, уровень дозы 3: 1 мкг и уровень дозы 4: 2 мкг), чтобы дополнительно охарактеризовать безопасность MTD перед началом фазы 2.
2 года
Количество участников с нежелательными явлениями
Временное ограничение: 8 месяцев, 9 дней
Вот количество участников с неблагоприятными событиями. Подробный список нежелательных явлений см. в модуле нежелательных явлений.
8 месяцев, 9 дней

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

National Cancer Institute (NCI)

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 мая 2011 г.

Первичное завершение (Действительный)

1 мая 2014 г.

Завершение исследования (Действительный)

1 мая 2014 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

8 июня 2011 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

8 июня 2011 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

9 июня 2011 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Оценивать)

27 января 2015 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

26 января 2015 г.

Последняя проверка

1 января 2015 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 110170
  • 11-C-0170

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться