Фаза I/IIa испытаний вакцины на основе фолат-связывающего белка при раке яичников

В этом исследовании исследователи намерены оценить безопасность и задокументировать местную и системную токсичность пептидной вакцины, связывающей фолат (FBP), E39 + GM-CSF, вводимой в качестве адъюванта. Исследователи также намерены определить максимально переносимую дозу (MTD) и оптимальную биологическую дозу (OBD) для пептидной вакцины, а также оценить клеточный иммунный ответ на вакцину in vivo. Будет отслеживаться время до рецидива у вакцинированных пациентов по сравнению с контрольной группой.

Первичными конечными точками являются безопасность и оптимальная дозировка вакцины для индукции пептид-специфического иммунного ответа in vivo. Клинической конечной точкой является время до рецидива с даты регистрации.

Исследование будет многоцентровым, фаза I/IIa испытания пептида FBP E39 + GM-CSF. Целевой группой исследования являются гражданские и военные медицинские работники женского пола в возрасте старше 18 лет с диагнозом рака яичников, эндометрия, фаллопиевых желез или брюшины, перенесшие первичное хирургическое и медикаментозное лечение, находящиеся в постменопаузе или у которых менопауза была индуцирована хирургическим путем. и в настоящее время не имеют признаков заболевания. Субъекты без признаков заболевания после стандартной комплексной терапии будут подвергнуты скринингу и HLA-типированию, поскольку вакцина E39 специфична для пациентов с HLA-A2+ (примерно 40% населения США). HLA-A2-пациенты будут наблюдаться как проспективные клинически подобранные контроли на предмет рецидива.

Пациентки с HLA-A2+, отвечающие всем остальным критериям приемлемости, будут проверены на наличие биомаркеров, указывающих на прогрессирование/рецидив рака яичников и распространенного рака матки FBP. Пациенты с FBP+ и HLA-A2+ будут вакцинированы пептидом FBP (E39) и GM-CSF. HLA-A2-отрицательные пациенты и те лица, которые имеют право на получение вакцины, но отказываются от нее, подлежат клиническому наблюдению в качестве соответствующих контролей на предмет рецидива/прогрессирования заболевания.

Лечение начнется в течение одного месяца после включения субъекта в исследование и подтверждения права на него. Вакцину объемом 1 мл вводят внутрикожно в виде инокулята объемом 0,5 мл в двух разных местах в пределах 5 см друг от друга. В общей сложности шесть прививок будут делаться каждые 3-4 недели и будут вводиться в одну и ту же зону дренирования лимфатических узлов. Схема повышения дозы рассчитана на трех пациентов, получающих каждую из доз: 100, 500 и 1000 мкг пептида. Пациентов будут регистрировать последовательно. Дополнительные три пациента могут получить данную дозу в зависимости от наличия токсичности, ограничивающей дозу (DLT). Перед четвертой вакцинацией у каждого пациента будут оцениваться функции печени, почек и кроветворения. Если функция органа стабильна и DLT не наблюдается, пациент продолжит серию. После того, как последний пациент в группе с данной дозой завершит третью прививку и будет доказано, что функция органов стабильна, будет начата следующая группа доз. Оптимальная биологическая доза (OBD) определяется как минимальная доза вакцины, которая дает наиболее оптимальный и продолжительный иммунологический ответ in vivo на вакцинированный пептид. В ОБД вакцинируют до 15 пациентов.

Кроме того, пациенты, вакцинированные E39, будут рандомизированы для получения либо E39, либо J65 (аттенуированная версия E39) в качестве бустерной дозы для обеспечения долговременного специфического иммунитета к E39. Клиническими конечными точками являются долгосрочный иммунитет к FBP, время до рецидива с момента включения в исследование и 5-летняя выживаемость. Те лица, которые имеют право на получение вакцины, но отказываются от нее, и все пациенты с HLA-A2- будут находиться под клиническим наблюдением в качестве соответствующих контролей на предмет рецидива/прогрессирования заболевания.

Субъекты будут наблюдаться на предмет вопросов безопасности, иммунологического ответа и клинического рецидива. Субъектов будут наблюдать через 48-72 часа после каждой прививки для реакции на прививку, а также документирования любых возникших побочных эффектов. Иммунологический ответ будет документирован как фенотипическими и функциональными анализами ex vivo, так и реакциями гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) in vivo. Все пациенты будут находиться под наблюдением в течение 5 лет, чтобы задокументировать статус отсутствия заболевания.

Исследователи намереваются включить в исследование до 60 пациентов (15–24 в группе вакцинации, до 36 в группе контроля). С началом набора в апреле 2012 г. ожидается, что последний пациент будет включен в исследование в декабре 2014 г., после чего последует пятилетний период наблюдения. Ожидается, что продолжительность судебного разбирательства составит семь лет.