Fase I/IIa-onderzoek naar foliumzuurbindend eiwitvaccin bij eierstokkanker

In deze studie zijn onderzoekers van plan de veiligheid te beoordelen en lokale en systemische toxiciteit te documenteren voor het folaatbindende eiwit (FBP) peptidevaccin E39 + GM-CSF gegeven in de adjuvante setting. Onderzoekers zijn ook van plan de maximaal getolereerde dosis (MTD) en optimale biologische dosis (OBD) voor het peptidevaccin te bepalen, evenals de in vivo cellulaire immuunrespons op het vaccin te evalueren. De tijd tot recidief bij de gevaccineerde patiënten vs. gematchte controles zal worden bijgehouden.

De primaire eindpunten zijn de veiligheid en optimale dosering van het vaccin om een ​​in vivo peptide-specifieke immuunrespons op te wekken. Het klinische eindpunt is tijd tot recidief vanaf de datum van inschrijving.

De studie zal een multicenter fase I/IIa-studie zijn van het FBP-peptide E39 + GM-CSF. De beoogde onderzoekspopulatie bestaat uit vrouwelijke burger- en militaire begunstigden van gezondheidszorg ouder dan 18 jaar met een diagnose van eierstok-, endometrium-, eileider- of peritoneale kanker die primaire chirurgische en medische therapieën hebben ondergaan, postmenopauzaal zijn of chirurgisch geïnduceerde menopauze hebben, en zijn momenteel zonder bewijs van ziekte. Ziektevrije proefpersonen na standaardbehandeling met multimodaliteit zullen worden gescreend en HLA-getypeerd, aangezien het E39-vaccin specifiek is voor HLA-A2+-patiënten (ongeveer 40% van de Amerikaanse bevolking). HLA-A2-patiënten zullen worden gevolgd als prospectieve klinisch gematchte controles voor recidief.

HLA-A2+-patiënten die aan alle andere geschiktheidscriteria voldoen, zullen worden getest op biomarkers die wijzen op progressie/recidief van eierstokkanker en gevorderde baarmoederkanker FBP. FBP+- en HLA-A2+-patiënten zullen worden gevaccineerd met het FBP-peptide (E39) en GM-CSF. HLA-A2-negatieve patiënten en personen die in aanmerking komen voor het vaccin maar bij wie de ziekte afneemt, zullen klinisch worden gevolgd als gematchte controles op terugkeer/progressie van de ziekte.

De behandeling begint binnen een maand na inschrijving van de proefpersoon in het onderzoek en bevestiging van geschiktheid. Het vaccin met een volume van 1 ml wordt intradermaal toegediend in inoculums van 0,5 ml op twee verschillende plaatsen binnen 5 cm van elkaar. In totaal worden er elke 3-4 weken zes vaccinaties gegeven, die worden toegediend in hetzelfde lymfeklierafvoergebied. Het dosisescalatieschema is voor drie patiënten die elk van de doses ontvangen: 100, 500 en 1.000 mcg peptide. Patiënten worden achtereenvolgens ingeschreven. Afhankelijk van de aanwezigheid van dosisbeperkende toxiciteit (DLT) kunnen nog eens drie patiënten een bepaalde dosis krijgen. Voorafgaand aan de vierde vaccinatie wordt elke patiënt beoordeeld op lever-, nier- en hematopoëtische functie. Als de orgaanfunctie stabiel is en er geen DLT wordt gezien, gaat de patiënt verder met de serie. Nadat de laatste patiënt in een bepaalde dosisgroep de derde inenting heeft voltooid en de orgaanfunctie stabiel is, wordt met de volgende dosisgroep begonnen. Optimale biologische dosis (OBD) wordt gedefinieerd als de minimale dosis van het vaccin die de meest optimale en blijvende in vivo immunologische respons geeft op het gevaccineerde peptide. Bij de OBD worden maximaal 15 patiënten gevaccineerd.

Bovendien zullen de met E39 gevaccineerde patiënten worden gerandomiseerd om E39 of J65 (een verzwakte versie van E39) te krijgen als booster om langdurige E39-specifieke immuniteit te bevorderen. De klinische eindpunten zijn langdurige FBP-immuniteit, tijd tot recidief vanaf de datum van inschrijving en 5-jaars overlevingspercentage. Die personen die in aanmerking komen voor het vaccin, maar die weigeren en alle HLA-A2-patiënten zullen klinisch worden gevolgd als gematchte controles voor terugkeer/progressie van de ziekte

Onderwerpen zullen worden gevolgd voor veiligheidskwesties, immunologische respons en klinische recidief. Proefpersonen zullen 48-72 uur na elke inenting worden gecontroleerd op reactie op de inenting en op documentatie van eventuele nadelige effecten die worden ervaren. Immunologische respons zal worden gedocumenteerd met zowel ex vivo fenotypische en functionele assays als in vivo vertraagde type overgevoeligheidsreacties (DTH). Alle patiënten zullen in totaal 5 jaar worden gevolgd om de ziektevrije status te documenteren.

De onderzoekers zijn van plan om maximaal 60 patiënten te rekruteren voor de hele studie (15-24 in de vaccinarm, tot 36 in de controlearm). Aangezien de opbouw in april 2012 begint, wordt verwacht dat de inschrijving van de laatste patiënt in december 2014 zal plaatsvinden, gevolgd door een follow-upperiode van vijf jaar. De duur van de proef is naar verwachting zeven jaar.