Phase-I/IIa-Studie mit Folat-bindendem Protein-Impfstoff bei Eierstockkrebs

In dieser Studie beabsichtigen die Forscher, die Sicherheit zu bewerten und die lokale und systemische Toxizität des folatbindenden Protein (FBP)-Peptid-Impfstoffs E39 + GM-CSF zu dokumentieren, der im adjuvanten Setting verabreicht wird. Die Forscher beabsichtigen auch, die maximal tolerierte Dosis (MTD) und die optimale biologische Dosis (OBD) für den Peptidimpfstoff zu bestimmen sowie die zelluläre In-vivo-Immunantwort auf den Impfstoff zu bewerten. Die Zeit bis zum Rezidiv bei den geimpften Patienten im Vergleich zu passenden Kontrollen wird verfolgt.

Die primären Endpunkte sind die Sicherheit und optimale Dosierung des Impfstoffs zur Induktion einer peptidspezifischen Immunantwort in vivo. Der klinische Endpunkt ist die Zeit bis zum Rezidiv ab dem Datum der Registrierung.

Bei der Studie handelt es sich um eine multizentrische Phase-I/IIa-Studie mit dem FBP-Peptid E39 + GM-CSF. Die Zielpopulation der Studie sind weibliche zivile und militärische Leistungsberechtigte im Alter von über 18 Jahren mit einer Diagnose von Eierstock-, Endometrium-, Eileiter- oder Bauchfellkrebs, die sich einer primären chirurgischen und medizinischen Therapie unterzogen haben, postmenopausal sind oder eine chirurgisch induzierte Menopause haben, und sind derzeit ohne Anzeichen einer Krankheit. Krankheitsfreie Probanden nach einer multimodalen Standardtherapie werden gescreent und HLA-typisiert, da der E39-Impfstoff spezifisch für HLA-A2+-Patienten ist (ungefähr 40 % der US-Bevölkerung). HLA-A2-Patienten werden als prospektive klinisch passende Kontrollen auf Rezidive nachbeobachtet.

HLA-A2+-Patientinnen, die alle anderen Eignungskriterien erfüllen, werden auf Biomarker getestet, die auf ein Fortschreiten/Wiederauftreten von Ovarial- und fortgeschrittenem Gebärmutterkrebs FBP hinweisen. FBP+- und HLA-A2+-Patienten werden mit dem FBP-Peptid (E39) und GM-CSF geimpft. HLA-A2-negative Patienten und Personen, die für die Impfung in Frage kommen, aber die Impfung ablehnen, werden klinisch als angepasste Kontrollen für das Wiederauftreten/Fortschreiten der Krankheit nachverfolgt.

Die Behandlung beginnt innerhalb eines Monats nach der Aufnahme des Probanden in die Studie und der Bestätigung der Eignung. Der Impfstoff mit einem Volumen von 1 ml wird intradermal in 0,5-ml-Inokulums an zwei verschiedenen Stellen innerhalb von 5 cm voneinander verabreicht. Insgesamt sechs Impfungen werden alle 3-4 Wochen verabreicht und in denselben Lymphknotendrainagebereich verabreicht. Das Dosiseskalationsschema sieht vor, dass drei Patienten jede der Dosen erhalten: 100, 500 und 1.000 µg Peptid. Die Patienten werden nacheinander aufgenommen. Weitere drei Patienten können je nach Vorhandensein einer dosislimitierenden Toxizität (DLT) eine gegebene Dosis erhalten. Vor der vierten Impfung wird jeder Patient auf Leber-, Nieren- und hämatopoetische Funktion untersucht. Wenn die Organfunktion stabil ist und kein DLT zu sehen ist, wird der Patient mit der Serie fortfahren. Nachdem der letzte Patient in einer bestimmten Dosisgruppe die dritte Impfung abgeschlossen hat und die Organfunktion nachweislich stabil ist, wird mit der nächsten Dosisgruppe begonnen. Die optimale biologische Dosis (OBD) ist definiert als die minimale Dosis des Impfstoffs, die die optimalste und dauerhafteste immunologische Reaktion in vivo auf das geimpfte Peptid ergibt. An der OBD werden bis zu 15 Patienten geimpft.

Darüber hinaus werden die mit E39 geimpften Patienten randomisiert entweder E39 oder J65 (eine abgeschwächte Version von E39) als Auffrischimpfung erhalten, um eine langfristige E39-spezifische Immunität zu fördern. Die klinischen Endpunkte sind die langfristige FBP-Immunität, die Zeit bis zum Rezidiv ab dem Datum der Aufnahme und die 5-Jahres-Überlebensrate. Diejenigen Personen, die für den Impfstoff in Frage kommen, aber ablehnen, und alle HLA-A2-Patienten werden klinisch als angepasste Kontrollen für das Wiederauftreten/Fortschreiten der Krankheit beobachtet

Die Probanden werden auf Sicherheitsprobleme, immunologische Reaktion und klinisches Wiederauftreten überwacht. Die Probanden werden 48-72 Stunden nach jeder Impfung auf Reaktion auf die Impfung sowie auf Dokumentation von aufgetretenen Nebenwirkungen überwacht. Die immunologische Reaktion wird sowohl mit phänotypischen und funktionellen Ex-vivo-Assays als auch mit In-vivo-Überempfindlichkeitsreaktionen vom verzögerten Typ (DTH) dokumentiert. Alle Patienten werden für insgesamt 5 Jahre nachbeobachtet, um den krankheitsfreien Status zu dokumentieren.

Die Prüfärzte beabsichtigen, bis zu 60 Patienten in die Studie aufzunehmen (15–24 im Impfstoffarm, bis zu 36 im Kontrollarm). Mit Beginn der Rekrutierung im April 2012 wird die Aufnahme des letzten Patienten voraussichtlich im Dezember 2014 erfolgen, gefolgt von einer fünfjährigen Nachbeobachtungszeit. Die Dauer des Verfahrens wird voraussichtlich sieben Jahre betragen.