Исследование высоких доз карфилзомиба у пациентов с множественной миеломой, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на стандартной дозе карфилзомиба

Критерии включения:

Связанные с болезнью:

1. Множественная миелома

2. Субъекты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как одно или оба из следующих:

   1. Сывороточный М-белок ≥ 1,0 г/дл
   2. М-белок в моче ≥ 200 мг/24 часа
   3. Свободные легкие цепи: только у пациентов без поддающихся измерению уровней М-белка в сыворотке и моче: разница между вовлеченными и невовлеченными уровнями СЛЦ должна составлять не менее 10 мг/дл.
3. Рефрактерность к недавно полученной терапии. Рефрактерное заболевание определяется как ≤ 25% ответа или прогрессирования во время терапии или в течение 60 дней после завершения терапии.
4. Субъекты должны были прогрессировать при стандартной дозе 20/27 мг/м2 и графике приема карфилзомиба без какой-либо связанной с карфилзомибом токсичности 3 или 4 степени.
5. Субъекты должны были получить ≥ 2 предшествующих схем лечения рецидива заболевания. Индукционная терапия и трансплантация стволовых клеток будут рассматриваться как один режим
6. Субъекты должны были пройти предварительное лечение бортезомибом, талидомидом или леналидомидом.
7. Субъекты должны были получить алкилирующий агент, если это не противопоказано. Субъекты могли получать эти агенты отдельно или в сочетании с другими видами лечения миеломы.

Демография:

1. Возраст ≥ 18 лет
2. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев
3. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2

Лаборатория/Радиология

1. Адекватная функция печени, уровень АЛТ в сыворотке ≤ 3,5 раза выше верхней границы нормы и уровень прямого билирубина в сыворотке ≤ 2 мг/дл (34 мкмоль/л) в течение 14 дней до рандомизации
2. Мочевая кислота, если она повышена, перед введением дозы должна быть скорректирована до лабораторных норм.
3. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,0 × 109/л в течение 14 дней до рандомизации независимо от Г-КСФ в течение ≥ 1 недели и пегилированного Г-КСФ в течение ≥ 2 недель
4. Гемоглобин ≥ 8 г/дл (80 г/л) в течение 14 дней до рандомизации (субъекты могут получать переливание эритроцитов [эритроцитов] в соответствии с институциональными рекомендациями)
5. Скрининг числа тромбоцитов ≥ 50 × 109/л независимо от переливаний тромбоцитов в течение как минимум 2 недель
6. Клиренс креатинина (КК) ≥ 15 мл/мин в течение 7 дней до рандомизации, измеренный или рассчитанный по стандартной формуле (например, Кокрофта и Голта)
7. ФВ ЛЖ ≥ 40% в течение 30 дней до цикла 1 День 1. Двухмерная трансторакальная эхокардиограмма (ЭХО) является предпочтительным методом оценки; MUGA приемлем, если ECHO недоступен.

Критерий исключения:

Связанный с болезнью

1. Терапия глюкокортикоидами (преднизолон > 10 мг/сут или эквивалент) в течение последних трех недель
2. Синдром POEMS (полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональный белок и изменения кожи)
3. Химиотерапия одобренными или исследуемыми противоопухолевыми препаратами, включая стероидную терапию, в течение трех недель до первой дозы (за исключением случаев включения в это исследование после прогрессирования протокола карфилзомиба CMAP, в этом случае субъект может продолжить текущее исследуемое лечение в следующую предполагаемую дату лечения)
4. Лучевая терапия или иммунотерапия в предшествующие четыре недели; локализованная лучевая терапия в течение 1 недели до первой дозы
5. Участие в исследовательском терапевтическом исследовании в течение трех недель или в течение пяти периодов полувыведения препарата (t1/2) до первой дозы, в зависимости от того, какое время больше (за исключением регистрации после прогрессирования по протоколу карфилзомиба из соображений сострадания CMAP)

Параллельные условия

1. Беременные или кормящие самки
2. Крупная операция в течение 21 дня до рандомизации
3. Острая активная инфекция, требующая лечения (системные антибиотики, противовирусные или противогрибковые препараты) в течение 14 дней до рандомизации
4. Известная инфекция вируса иммунодефицита человека
5. Известная активная инфекция гепатита В или С
6. Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение 4 месяцев до рандомизации, сердечная недостаточность III или IV класса по NYHA, неконтролируемая стенокардия, тяжелая ишемическая болезнь сердца в анамнезе, тяжелые неконтролируемые желудочковые аритмии, синдром слабости синусового узла или электрокардиографические признаки острой ишемии или проводящей системы 3 степени аномалии, если у субъекта нет кардиостимулятора
7. Неконтролируемая артериальная гипертензия или неконтролируемый диабет в течение 14 дней до рандомизации
8. Негематологические злокачественные новообразования в течение последних 3 лет, за исключением: а) адекватно леченного базально-клеточного рака, плоскоклеточного рака кожи или рака щитовидной железы; б) карцинома in situ шейки матки или молочной железы; в) рак предстательной железы 6 баллов по шкале Глисона или менее со стабильным уровнем простатспецифического антигена; или d) рак, который считается вылеченным с помощью хирургической резекции или который вряд ли повлияет на выживаемость в течение периода исследования, например, локализованная переходно-клеточная карцинома мочевого пузыря или доброкачественные опухоли надпочечников или поджелудочной железы
9. Значительная невропатия (степень 3-4 или степень 2 с болью) в течение 14 дней до рандомизации
10. Известный анамнез аллергии на Captisol® (производное циклодекстрина, используемое для растворения карфилзомиба)
11. Противопоказания к любому из необходимых сопутствующих препаратов или поддерживающей терапии, включая противовирусные препараты, или непереносимость гидратации из-за существовавшей ранее легочной или сердечной недостаточности.
12. Субъекты с плевральным выпотом, требующим торакоцентеза, или асцитом, требующим парацентеза, в течение 14 дней до рандомизации.
13. Любое другое клинически значимое заболевание или состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать соблюдению протокола или способности субъекта дать информированное согласие.