Исследование безопасности карфилзомиба у пациентов с ранее леченным системным амилоидозом легких цепей

Критерии включения:

• Мужчины и женщины ≥ 18 лет
• Гистологически доказанный AL-амилоидоз, подтвержденный положительным окрашиванием Конго красным с двойным лучепреломлением в зеленом свете при микроскопии в поляризованном свете с признаками поддающегося измерению клонального заболевания, которое требует активного лечения, как определено ниже:

• Пациенты должны иметь клональное заболевание, которое можно измерить с помощью анализа свободных легких цепей в сыворотке (FreeliteTM):

  • Для когорты с повышением дозы: это определяется как любое повышение амилоидогенного (т.е. клональная) легкая цепь с аномальным соотношением свободных каппа:лямбда
  • Для когорт с увеличением дозы: в дополнение к вышеизложенному должна быть разница между амилоидогенным (т. клональные) и неамилоидогенные легкие цепи (dFLC) не менее 50 мг/л (5 мг/дл)

• Рецидив (прогрессирование после предшествующего ответа) или рефрактерность (не удалось добиться хотя бы частичного ответа) по крайней мере на одно предшествующее лечение амилоидоза.

  • Пациенты, перенесшие аутологичную трансплантацию стволовых клеток, должны пройти не менее 3 месяцев после трансплантации и восстановиться после острой токсичности, связанной с трансплантацией.
  • Пациенты, которые не могли переносить по крайней мере 1 курс алкилирующего агента плюс кортикостероид (например, мелфалан + дексаметазон) или альтернативный предшествующий режим из-за тяжелых нежелательных явлений (например, реакции гиперчувствительности) можно рассмотреть после обсуждения с исследователем PI/Medical Monitor.

• Объективное, измеримое, симптоматическое поражение органов, определяемое как одно или несколько из следующих:

  • Почки: альбуминурия ≥ 500 мг/сут в суточной моче.
  • Сердце: наличие средней толщины стенки левого желудочка на эхокардиограмме более 12 мм при отсутствии артериальной гипертензии или порока сердца, или необъяснимый низкий вольтаж (< 0,5 мВ) на ЭКГ, или NT-proBNP > 332 нг/л при отсутствии нарушение функции почек [расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) < 45 мл/мин]
  • Печень: гепатомегалия при физикальном обследовании с повышением уровня щелочной фосфатазы > 1,5 x ULN
  • ЖКТ: биопсия, показывающая отложение амилоида вместе с такими симптомами, как желудочно-кишечное кровотечение или постоянная диарея (> 4 жидких стула в день) Вегетативная или периферическая нервная система: определяется как ортостаз, симптомы тошноты или дисгевзии, рецидивирующая диарея или запор, нарушения сенсорного и/или или моторные данные при неврологическом осмотре, или атония желудка при сканировании опорожнения желудка
  • Примечание. Вовлечение кожи, лимфатических узлов или мягких тканей; синдром запястного канала; или амилоид костного мозга как единственные клинические проявления амилоидоза недостаточны для включения.
• Амилоидный сердечный биомаркер, стадия I или II заболевания. Стадия определяется пороговыми значениями NT-proBNP и тропонина Т <332 пг/мл и <0,035 нг/мл соответственно в качестве пороговых значений: Стадия I, оба ниже порога; и Стадия II, либо тропонин, либо NT-proBNP (но не оба) выше порогового значения. Если тропонин Т недоступен в местном учреждении, можно использовать тропонин I, но порог <0,1 нг/мл.23
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0-2

• Клинические лабораторные показатели, указанные в течение 14 дней после лечения:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,0 x 109/л
  • Гемоглобин ≥8 г/дл [переливание разрешено]
  • Количество тромбоцитов ≥75,0 x 109/л
  • Общий билирубин ≤ 2 x верхняя граница нормы (ВГН)
  • Щелочная фосфатаза ≤ 5 x ULN
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3,5 x ВГН
  • CrCl ≥ 30 мл/мин, измеренный в 24-часовой моче
  • Скрининг ANC не должен зависеть от поддержки гранулоцитарного и гранулоцитарного/макрофагального колониестимулирующего фактора (Г-КСФ и ГМ-КСФ) в течение как минимум 1 недели и пегилированного Г-КСФ в течение как минимум 2 недель.
  • Скрининг числа тромбоцитов должен проводиться независимо от трансфузий тромбоцитов в течение как минимум 2 недель.
• Письменное информированное согласие в соответствии с федеральными, местными и институциональными правилами
• Женщины детородного возраста должны согласиться на постоянное тестирование на беременность и использовать противозачаточные средства или воздерживаться от гетеросексуальных контактов.
• Пациенты мужского пола должны дать согласие на применение контрацепции или воздержание от гетеросексуальных контактов.
• Пациенты мужского пола должны согласиться не сдавать сперму или сперму
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев

Критерий исключения:

• Беременные или кормящие самки
• Серьезная операция в течение 21 дня до первой дозы
• Острая активная инфекция, требующая системных антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов в течение 14 дней до первой дозы
• Лечение экспериментальным препаратом в течение 28 дней после первой дозы
• Активный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или инфекция гепатита В или С
• Плазматические клетки костного мозга ≥ 30% или клинические проявления множественной миеломы, такие как гиперкальциемия или литические поражения костей

• Кардиальные исключения:

  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <40%
  • Амилоидный сердечный биомаркер III стадии заболевания, определяемый как NT-proBNP ≥ 332 пг/мл и тропонин T ≥ 0,035 нг/мл. Если тропонин Т недоступен в местном учреждении, можно использовать тропонин I, но пороговое значение составляет ≥ 0,1 нг/мл.
  • Сердечная недостаточность III или IV классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (см. Приложение G) несмотря на медикаментозное лечение
  • Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до первой дозы
  • Атриовентрикулярная (АВ) блокада 2 или 3 степени (допускается тип Мобитц I) или синдром слабости синусового узла, если у субъекта нет кардиостимулятора
  • Известная история устойчивой (> 30 секунд) желудочковой тахикардии или сердечного обморока. Известный анамнез рецидивирующей неустойчивой желудочковой тахикардии (> 3 ударов), несмотря на антиаритмическую терапию.
  • систолическое артериальное давление в положении лежа < 90 мм рт. ст., или симптоматическая ортостатическая гипотензия, или снижение систолического артериального давления в положении стоя > 20 мм рт. ст., несмотря на медикаментозное лечение (например, мидодрин, флудрокортизон)
• Значительная периферическая невропатия (степень 3, степень 4 или степень 2 с болью) в течение 14 дней до первой дозы
• Тяжелая диарея (≥ 3 степени), не поддающаяся медикаментозному контролю или требующая полного парентерального питания.
• Геморрагический диатез в анамнезе, известный дефицит фактора X (уровень <20%) или потребность в терапевтической антикоагулянтной терапии варфарином
• Известные аллергии на карфилзомиб или каптизол® (производное циклодекстрина, используемое для растворения карфилзомиба)
• Наличие другого активного злокачественного новообразования, за исключением немеланомного рака кожи, рака шейки матки, леченного рака предстательной железы на ранней стадии при условии, что простат-специфический антиген находится в пределах нормы, или любой полностью резецированной карциномы in situ
• Серьезные психические или медицинские состояния, которые могут помешать лечению
• Противопоказания к любому из необходимых сопутствующих препаратов, включая противовирусные (например, валацикловир)
• Пациенты, которым противопоказана необходимая программа пероральной и внутривенной гидратации, т.е. из-за тяжелой ранее существовавшей легочной, сердечной или почечной недостаточности
• Субъекты с плевральным выпотом, требующим торакоцентеза или асцитом, требующим парацентеза в течение 14 дней до первой дозы.