Eine Sicherheitsstudie zu Carfilzomib bei Patienten mit vorbehandelter systemischer Leichtketten-Amyloidose

Einschlusskriterien:

• Männer und Frauen ≥ 18 Jahre
• Histologisch nachgewiesene AL-Amyloidose, bestätigt durch positive Kongorot-Färbung mit grüner Doppelbrechung in der Polarisationsmikroskopie mit Hinweis auf eine messbare klonale Erkrankung, die eine aktive Behandlung wie unten definiert erfordert:

• Die Patienten müssen eine klonale Erkrankung haben, die durch den FreeliteTM-Test (Serum Free Light Chain) messbar ist:

  • Für die Dosis-Eskalations-Kohorte: Dies ist definiert als jede Erhöhung der amyloidogenen (d. h. klonale) leichte Kette mit einem anormalen Verhältnis von freiem kappa:lambda
  • Für die Dosiserweiterungskohorten: Zusätzlich zu dem oben Genannten muss ein Unterschied zwischen den amyloidogenen (d. h. klonal) und nicht-amyloidogene Leichtkette (dFLC) von mindestens 50 mg/L (5 mg/dL)

• Rückfall (Progression nach vorherigem Ansprechen) oder refraktär (kein mindestens teilweises Ansprechen erzielt) auf mindestens eine vorherige Amyloidose-Therapie.

  • Patienten, die eine autologe Stammzelltransplantation erhalten haben, müssen mindestens 3 Monate nach der Transplantation und von akuten transplantationsbedingten Toxizitäten genesen sein.
  • Patienten, die mindestens 1 Zyklus eines alkylierenden Mittels plus Kortikosteroid (z. Melphalan + Dexamethason) oder ein alternatives vorheriges Regime aufgrund schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (z. Überempfindlichkeitsreaktion) kann nach Rücksprache mit dem Studien-PI/Medical Monitor in Betracht gezogen werden.

• Objektive, messbare, symptomatische Organbeteiligung, definiert als eines oder mehrere der folgenden:

  • Niere: Albuminurie ≥ 500 mg/Tag in einer 24-Stunden-Urinprobe
  • Herz: Vorhandensein einer mittleren linksventrikulären Wanddicke von mehr als 12 mm im Echokardiogramm ohne Hypertonie oder Herzklappenerkrankung oder unerklärliche niedrige Spannung (< 0,5 mV) im EKG oder NT-proBNP > 332 ng/l ohne Hypertonie eingeschränkte Nierenfunktion [geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 45 ml/min]
  • Leber: Hepatomegalie bei körperlicher Untersuchung mit erhöhter alkalischer Phosphatase > 1,5 x ULN
  • Gastrointestinaltrakt: Biopsie mit Amyloidablagerung zusammen mit Symptomen wie GI-Blutungen oder anhaltendem Durchfall (> 4 weiche Stühle/Tag) Autonomes oder peripheres Nervensystem: definiert als Orthostase, Symptome von Übelkeit oder Dysgeusie, wiederkehrender Durchfall oder Verstopfung, abnormale sensorische und/oder oder motorische Befunde bei neurologischer Untersuchung oder Magenatonie durch Magenentleerungsscan
  • Hinweis: Haut-, Lymphknoten- oder Weichteilbeteiligung; Karpaltunnelsyndrom; oder Knochenmark-Amyloid als einzige klinische Manifestation der Amyloidose sind für die Aufnahme nicht ausreichend.
• Amyloid-Herz-Biomarker Stadium I oder II Stadieneinteilung definiert durch NT-proBNP- und Troponin-T-Grenzwerte von < 332 pg/ml bzw. < 0,035 ng/ml als Schwellenwerte: Stadium I, beide unter Schwellenwert; und Stufe II, entweder Troponin oder NT-proBNP (aber nicht beide) über der Schwelle. Wenn Troponin T in der örtlichen Einrichtung nicht verfügbar ist, kann Troponin I verwendet werden, aber der Schwellenwert liegt bei <0,1 ng/ml.23
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2

• Klinische Laborwerte wie angegeben innerhalb von 14 Tagen nach der Behandlung:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 109/l
  • Hämoglobin ≥8 g/dl [Transfusion erlaubt]
  • Thrombozytenzahl ≥75,0 x 109/l
  • Gesamtbilirubin ≤ 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Alkalische Phosphatase ≤ 5 x ULN
  • Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,5 x ULN
  • CrCl ≥ 30 ml/min, gemessen mit 24-Stunden-Urin
  • Das Screening von ANC sollte für mindestens 1 Woche unabhängig von Granulozyten- und Granulozyten-/Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktoren (G-CSF und GM-CSF) und für mindestens 2 Wochen von pegyliertem G-CSF sein
  • Das Screening der Thrombozytenzahl sollte für mindestens 2 Wochen von Thrombozytentransfusionen unabhängig sein
• Schriftliche Einverständniserklärung in Übereinstimmung mit föderalen, lokalen und institutionellen Richtlinien
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen laufenden Schwangerschaftstests zustimmen und Verhütungsmittel praktizieren oder auf heterosexuellen Verkehr verzichten
• Männliche Patienten müssen zustimmen, Verhütungsmittel zu praktizieren oder auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten
• Männliche Patienten müssen zustimmen, keinen Samen oder Sperma zu spenden
• Lebenserwartung ≥ 3 Monate

Ausschlusskriterien:

• Schwangere oder stillende Frauen
• Größere Operation innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis
• Akute aktive Infektion, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis systemische Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordert
• Behandlung mit einem experimentellen Medikament innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis
• Aktives Human Immunodeficiency Virus (HIV) oder Hepatitis B oder C Infektion
• Knochenmarkplasmazellen ≥ 30 % oder klinische Manifestationen eines multiplen Myeloms, wie Hyperkalzämie oder lytische Knochenläsionen

• Kardiale Ausschlüsse:

  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 %
  • Amyloider kardialer Biomarker im Stadium III, definiert als sowohl NT-proBNP ≥ 332 pg/ml als auch Troponin T ≥ 0,035 ng/ml. Wenn Troponin T in der örtlichen Einrichtung nicht verfügbar ist, kann Troponin I verwendet werden, aber der Grenzwert liegt bei ≥ 0,1 ng/ml
  • Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) der Klassifikation III oder IV (siehe Anhang G) trotz medizinischer Behandlung
  • Instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis
  • Atrioventrikulärer (AV) Block 2. oder 3. Grades (Mobitz Typ I ist zulässig) oder Sick-Sinus-Syndrom, es sei denn, der Patient hat einen Herzschrittmacher
  • Bekannte Vorgeschichte von anhaltender (> 30 Sekunden) ventrikulärer Tachykardie oder kardialer Synkope. Bekannte Vorgeschichte von wiederkehrenden nicht anhaltenden ventrikulären Tachykardien (> 3 Schläge) trotz antiarrhythmischer Therapie
  • Systolischer Blutdruck im Liegen < 90 mm Hg oder symptomatische orthostatische Hypotonie oder Abfall des systolischen Blutdrucks im Stehen um > 20 mm Hg trotz medizinischer Behandlung (z. Midodrin, Fludrocortison)
• Signifikante periphere Neuropathie (Grad 3, Grad 4 oder Grad 2 mit Schmerzen) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis
• Schwerer Durchfall (≥ Grad 3), der nicht mit Medikamenten beherrschbar ist oder eine vollständige parenterale Ernährung erfordert
• Blutungsdiathese in der Anamnese, bekannter Faktor-X-Mangel (Spiegel < 20 %) oder Bedarf an therapeutischer Antikoagulation mit Warfarin
• Bekannte Allergien gegen Carfilzomib oder Captisol® (ein Cyclodextrin-Derivat, das zur Solubilisierung von Carfilzomib verwendet wird)
• Vorhandensein anderer aktiver bösartiger Tumore mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs, Gebärmutterhalskrebs, behandeltem Prostatakrebs im Frühstadium, sofern das prostataspezifische Antigen innerhalb der normalen Grenzen liegt, oder eines vollständig resezierten Karzinoms in situ
• Schwerwiegende psychiatrische oder medizinische Erkrankungen, die die Behandlung beeinträchtigen könnten
• Kontraindikation für eines der erforderlichen Begleitmedikamente, einschließlich antiviraler (z. Valaciclovir)
• Patienten, bei denen das erforderliche Programm zur oralen und intravenösen Flüssigkeitszufuhr kontraindiziert ist, z. aufgrund einer schweren vorbestehenden Lungen-, Herz- oder Nierenfunktionsstörung
• Patienten mit Pleuraergüssen, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eine Thorazentese oder Aszites erfordern, die eine Parazentese erfordern.