Uno studio sulla sicurezza di Carfilzomib in pazienti con amiloidosi a catena leggera sistemica precedentemente trattata

Criterio di inclusione:

• Maschi e femmine ≥ 18 anni di età
• Amiloidosi AL istologicamente provata, confermata da colorazione rossa Congo positiva con birifrangenza verde su microscopia a luce polarizzata con evidenza di malattia clonale misurabile che richiede un trattamento attivo come definito di seguito:

• I pazienti devono avere una malattia clonale misurabile mediante il dosaggio delle catene leggere libere sieriche (FreeliteTM):

  • Per la coorte di dose-escalation: questa è definita come avente qualsiasi aumento del tasso amiloidogenico (cioè clonale) con un rapporto kappa:lambda libero anormale
  • Per le coorti di espansione della dose: in aggiunta a quanto sopra, deve esserci una differenza tra il gruppo amiloidogenico (cioè clonale) e catena leggera non amiloidogenica (dFLC) di almeno 50 mg/L (5 mg/dL)

• Recidiva (progressione dopo una risposta precedente) o refrattaria (mancato raggiungimento di almeno una risposta parziale) ad almeno una precedente terapia per l'amiloidosi.

  • I pazienti che hanno ricevuto un trapianto di cellule staminali autologhe devono essere almeno 3 mesi dopo il trapianto e devono essere guariti da tossicità acute correlate al trapianto.
  • Pazienti che non sono stati in grado di tollerare almeno 1 ciclo di un agente alchilante più corticosteroidi (ad es. melfalan + desametasone) o un precedente regime alternativo a causa di gravi eventi avversi (ad es. reazione di ipersensibilità) può essere presa in considerazione dopo averne discusso con il PI/Medical Monitor dello studio.

• Coinvolgimento d'organo oggettivo, misurabile, sintomatico, definito come uno o più dei seguenti:

  • Rene: albuminuria ≥ 500 mg/giorno in un campione di urina delle 24 ore
  • Cuore: presenza di uno spessore medio della parete del ventricolo sinistro all'ecocardiogramma superiore a 12 mm in assenza di ipertensione o cardiopatia valvolare, o basso voltaggio inspiegabile (< 0,5 mV) all'ECG, o NT-proBNP > 332 ng/L in assenza di funzione renale compromessa [velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 45 mL/min]
  • Fegato: epatomegalia all'esame obiettivo con fosfatasi alcalina elevata > 1,5 x ULN
  • Tratto gastrointestinale: biopsia che mostra la deposizione di amiloide insieme a sintomi come sanguinamento gastrointestinale o diarrea persistente (> 4 feci molli/giorno) Sistema nervoso autonomo o periferico: definito come ortostasi, sintomi di nausea o disgeusia, diarrea ricorrente o costipazione, disturbi sensoriali e/o o reperti motori all'esame neurologico, o atonia gastrica alla scintigrafia di svuotamento gastrico
  • Nota: coinvolgimento della pelle, dei linfonodi o dei tessuti molli; sindrome del tunnel carpale; o amiloide del midollo osseo poiché le sole manifestazioni cliniche dell'amiloidosi non sono sufficienti per l'inclusione.
• Malattia di stadio I o II del biomarcatore cardiaco amiloide Stadiazione definita da cut-off di NT-proBNP e troponina T rispettivamente < 332 pg/mL e <0,035 ng/mL, come soglia: Stadio I, entrambi al di sotto della soglia; e Stadio II, troponina o NT-proBNP (ma non entrambi) sopra la soglia. Se la troponina T non è disponibile presso l'istituto locale, è possibile utilizzare la troponina I, ma la soglia è <0,1 ng/mL.23
• Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2

• Valori clinici di laboratorio come specificato entro 14 giorni dal trattamento:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
  • Emoglobina ≥8 g/dL [trasfusione consentita]
  • Conta piastrinica ≥75,0 x 109/L
  • Bilirubina totale ≤ 2 x limite superiore della norma (ULN)
  • Fosfatasi alcalina ≤ 5 x ULN
  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3,5 x ULN
  • CrCl ≥ 30 mL/min misurata dall'urina delle 24 ore
  • Lo screening dell'ANC deve essere indipendente dal supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti e granulociti/macrofagi (G-CSF e GM-CSF) per almeno 1 settimana e dal G-CSF pegilato per almeno 2 settimane
  • Lo screening della conta piastrinica deve essere indipendente dalle trasfusioni piastriniche per almeno 2 settimane
• Consenso informato scritto in conformità con le linee guida federali, locali e istituzionali
• Le donne in età fertile devono accettare il test di gravidanza in corso e praticare la contraccezione o astenersi dai rapporti eterosessuali
• I pazienti di sesso maschile devono accettare di praticare la contraccezione o di astenersi da rapporti eterosessuali
• I pazienti di sesso maschile devono accettare di non donare seme o sperma
• Aspettativa di vita ≥ 3 mesi

Criteri di esclusione:

• Donne in gravidanza o in allattamento
• Chirurgia maggiore entro 21 giorni prima della prima dose
• Infezione acuta attiva che richiede antibiotici sistemici, antivirali o antimicotici entro 14 giorni prima della prima dose
• Trattamento con un farmaco sperimentale entro 28 giorni dalla prima dose
• Virus dell'immunodeficienza umana attiva (HIV) o infezione da epatite B o C
• Plasmacellule del midollo osseo ≥ 30% o manifestazioni cliniche di mieloma multiplo, come ipercalcemia o lesioni ossee litiche

• Esclusioni cardiache:

  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 40%
  • Malattia di stadio III del biomarcatore cardiaco amiloide, definita sia come NT-proBNP ≥ 332 pg/mL che come troponina T ≥ 0,035 ng/mL. Se la troponina T non è disponibile presso l'istituto locale, è possibile utilizzare la troponina I, ma il cut-off è ≥ 0,1 ng/mL
  • Insufficienza cardiaca di classificazione III o IV della New York Heart Association (NYHA) (vedi Appendice G) nonostante la gestione medica
  • Angina instabile o infarto del miocardio entro 6 mesi prima della prima dose
  • Blocco atrioventricolare (AV) di grado 2 o 3 (Mobitz tipo I è consentito) o sindrome del nodo del seno, a meno che il soggetto non abbia un pacemaker
  • Storia nota di tachicardia ventricolare sostenuta (> 30 secondi) o sincope cardiaca. Storia nota di tachicardia ventricolare non sostenuta ricorrente (> 3 battiti) nonostante la terapia antiaritmica
  • Pressione arteriosa sistolica in posizione supina < 90 mm Hg, o ipotensione ortostatica sintomatica o diminuzione della pressione arteriosa sistolica in posizione eretta > 20 mm Hg nonostante la gestione medica (ad es. midodrina, fludrocortisone)
• Neuropatia periferica significativa (Grado 3, Grado 4 o Grado 2 con dolore) entro 14 giorni prima della prima dose
• Diarrea grave (≥ grado 3) non controllabile con farmaci o che richiede nutrizione parenterale totale
• Storia di diatesi emorragica, deficit noto di fattore X (livello <20%) o necessità di terapia anticoagulante con warfarin
• Allergie note a carfilzomib o Captisol® (un derivato della ciclodestrina utilizzato per solubilizzare carfilzomib)
• Presenza di altri tumori maligni attivi ad eccezione del cancro della pelle non melanoma, del cancro cervicale, del cancro della prostata in fase iniziale trattato a condizione che l'antigene prostatico specifico sia entro i limiti normali o di qualsiasi carcinoma in situ completamente resecato
• Gravi condizioni psichiatriche o mediche che potrebbero interferire con il trattamento
• Controindicazione a uno qualsiasi dei farmaci concomitanti richiesti, inclusi gli antivirali (ad es. valaciclovir)
• Pazienti in cui è controindicato il programma richiesto di idratazione orale e EV, ad es. a causa di grave compromissione polmonare, cardiaca o renale preesistente
• Soggetti con versamenti pleurici che richiedono toracentesi o ascite che richiedono paracentesi entro 14 giorni prima della prima dose.