Un estudio de seguridad de carfilzomib en pacientes con amiloidosis sistémica de cadenas ligeras tratada previamente

Criterios de inclusión:

• Hombres y mujeres ≥ 18 años de edad
• Amiloidosis AL comprobada histológicamente, confirmada por tinción roja Congo positiva con birrefringencia verde en microscopía de luz polarizada con evidencia de enfermedad clonal medible que requiere tratamiento activo como se define a continuación:

• Los pacientes deben tener una enfermedad clonal medible mediante el ensayo de cadenas ligeras libres en suero (FreeliteTM):

  • Para la cohorte de escalada de dosis: esto se define como tener cualquier elevación en el amiloidogénico (es decir, cadena ligera clonal) con una relación kappa:lambda libre anormal
  • Para las cohortes de expansión de dosis: además de lo anterior, debe haber una diferencia entre el amiloidogénico (es decir, clonal) y cadena ligera no amiloidogénica (dFLC) de al menos 50 mg/L (5 mg/dL)

• Recidivante (progresó después de una respuesta previa) o refractario (no logró al menos una respuesta parcial) a al menos un tratamiento previo para la amiloidosis.

  • Los pacientes que recibieron un autotrasplante de células madre deben estar al menos 3 meses después del trasplante y haberse recuperado de las toxicidades agudas relacionadas con el trasplante.
  • Pacientes que no pudieron tolerar al menos 1 ciclo de un agente alquilante más corticosteroides (p. melfalán + dexametasona) o un régimen anterior alternativo debido a eventos adversos graves (p. reacción de hipersensibilidad) puede considerarse después de discutirlo con el PI/Monitor médico del estudio.

• Compromiso orgánico sintomático, medible y objetivo, definido como uno o más de los siguientes:

  • Riñón: albuminuria ≥ 500 mg/día en orina de 24 horas
  • Corazón: presencia de un grosor medio de la pared del ventrículo izquierdo en el ecocardiograma superior a 12 mm en ausencia de hipertensión o enfermedad cardíaca valvular, o bajo voltaje inexplicable (< 0,5 mV) en el ECG, o NT-proBNP > 332 ng/L en ausencia de deterioro de la función renal [tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 45 ml/min]
  • Hígado: hepatomegalia al examen físico con fosfatasa alcalina elevada > 1,5 x LSN
  • Tracto GI: biopsia que muestra depósito de amiloide junto con síntomas como hemorragia GI o diarrea persistente (> 4 deposiciones blandas/día) Sistema nervioso autónomo o periférico: definido como ortostasis, síntomas de náuseas o disgeusia, diarrea recurrente o estreñimiento, alteraciones sensoriales y/o o hallazgos motores en el examen neurológico, o atonía gástrica por gammagrafía de vaciamiento gástrico
  • Nota: afectación de la piel, los ganglios linfáticos o los tejidos blandos; síndrome del túnel carpiano; o amiloide de médula ósea como únicas manifestaciones clínicas de amiloidosis no son suficientes para su inclusión.
• Biomarcador cardíaco amiloide enfermedad en estadio I o II Estadificación definida por puntos de corte de NT-proBNP y troponina T de < 332 pg/ml y < 0,035 ng/ml, respectivamente, como umbrales: Estadio I, ambos por debajo del umbral; y Etapa II, ya sea troponina o NT-proBNP (pero no ambos) por encima del umbral. Si la troponina T no está disponible en la institución local, se puede usar la troponina I, pero el umbral es <0,1 ng/mL.23
• Estado de desempeño de 0-2 del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG)

• Valores de laboratorio clínico especificados dentro de los 14 días de tratamiento:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 x 109/L
  • Hemoglobina ≥8 g/dL [transfusión permitida]
  • Recuento de plaquetas ≥75,0 x 109/L
  • Bilirrubina total ≤ 2 x Límite superior de lo normal (LSN)
  • Fosfatasa alcalina ≤ 5 x LSN
  • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3,5 x LSN
  • CrCl ≥ 30 ml/min medido en orina de 24 horas
  • La detección prenatal debe ser independiente del apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos y granulocitos/macrófagos (G-CSF y GM-CSF) durante al menos 1 semana y del G-CSF pegilado durante al menos 2 semanas
  • El recuento de plaquetas de detección debe ser independiente de las transfusiones de plaquetas durante al menos 2 semanas
• Consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas federales, locales e institucionales
• Las mujeres en edad fértil deben aceptar someterse a pruebas de embarazo continuas y practicar métodos anticonceptivos o abstenerse de tener relaciones heterosexuales.
• Los pacientes varones deben aceptar practicar métodos anticonceptivos o abstenerse de tener relaciones heterosexuales.
• Los pacientes masculinos deben aceptar no donar semen o esperma
• Esperanza de vida de ≥ 3 meses

Criterio de exclusión:

• Hembras gestantes o lactantes
• Cirugía mayor dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis
• Infección activa aguda que requiere antibióticos sistémicos, antivirales o antifúngicos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis
• Tratamiento con un fármaco experimental dentro de los 28 días de la primera dosis
• Infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B o C
• Células plasmáticas de médula ósea ≥ 30% o manifestaciones clínicas de mieloma múltiple, como hipercalcemia o lesiones óseas líticas

• Exclusiones cardíacas:

  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 40 %
  • Enfermedad en estadio III del biomarcador cardíaco amiloide, definida como NT-proBNP ≥ 332 pg/ml y troponina T ≥ 0,035 ng/ml. Si la troponina T no está disponible en la institución local, se puede usar la troponina I, pero el límite es ≥ 0,1 ng/mL
  • Insuficiencia cardíaca de clasificación III o IV de la New York Heart Association (NYHA) (ver Apéndice G) a pesar del tratamiento médico
  • Angina inestable o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la primera dosis
  • Bloqueo auriculoventricular (AV) de grado 2 o 3 (se permite Mobitz tipo I) o síndrome del seno enfermo, a menos que el sujeto tenga un marcapasos
  • Antecedentes conocidos de taquicardia ventricular sostenida (> 30 segundos) o síncope cardíaco. Historia conocida de taquicardia ventricular no sostenida recurrente (> 3 latidos) a pesar de la terapia antiarrítmica
  • Presión arterial sistólica en decúbito supino < 90 mm Hg, o hipotensión ortostática sintomática, o una disminución de la presión arterial sistólica al ponerse de pie de > 20 mm Hg a pesar del tratamiento médico (p. midodrina, fludrocortisonas)
• Neuropatía periférica significativa (Grado 3, Grado 4 o Grado 2 con dolor) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis
• Diarrea severa (≥ grado 3) no controlable con medicación o que requiere nutrición parenteral total
• Antecedentes de diátesis hemorrágica, deficiencia conocida del factor X (nivel < 20 %) o necesidad de anticoagulación terapéutica con warfarina
• Alergias conocidas a carfilzomib o Captisol® (un derivado de ciclodextrina utilizado para solubilizar carfilzomib)
• Presencia de otra malignidad activa con la excepción de cáncer de piel no melanoma, cáncer de cuello uterino, cáncer de próstata en etapa temprana tratado siempre que el antígeno prostático específico esté dentro de los límites normales, o cualquier carcinoma in situ completamente resecado
• Afecciones psiquiátricas o médicas graves que podrían interferir con el tratamiento
• Contraindicación para cualquiera de los medicamentos concomitantes requeridos, incluidos los antivirales (p. valaciclovir)
• Pacientes en los que está contraindicado el programa requerido de hidratación con líquidos por vía oral e intravenosa, p. debido a una insuficiencia pulmonar, cardíaca o renal grave preexistente
• Sujetos con derrames pleurales que requieran toracocentesis o ascitis que requieran paracentesis dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis.