Een veiligheidsstudie van carfilzomib bij patiënten met eerder behandelde systemische amyloïdose van de lichte keten

Inclusiecriteria:

• Mannen en vrouwen ≥ 18 jaar
• Histologisch bewezen AL-amyloïdose, bevestigd door positieve Congo-rode kleuring met groene dubbele breking op microscopie met gepolariseerd licht met bewijs van meetbare klonale ziekte die actieve behandeling vereist, zoals hieronder gedefinieerd:

• Patiënten moeten een klonale ziekte hebben die meetbaar is met een serumvrije lichte keten (FreeliteTM)-assay:

  • Voor het dosisescalatiecohort: dit wordt gedefinieerd als een verhoging van de amyloïdogene (d.w.z. klonale) lichte keten met een abnormale vrije kappa:lambda-verhouding
  • Voor de dosisexpansiecohorten: naast het bovenstaande moet er een verschil zijn tussen de amyloïdogene (d.w.z. klonaal) en niet-amyloïdogene lichte keten (dFLC) van ten minste 50 mg/L (5 mg/dL)

• Recidiverend (verergerd na eerdere respons) of refractair (geen gedeeltelijke respons bereikt) op ten minste één eerdere therapie voor amyloïdose.

  • Patiënten die een autologe stamceltransplantatie hebben ondergaan, moeten ten minste 3 maanden na de transplantatie zijn en hersteld zijn van acute transplantatiegerelateerde toxiciteiten.
  • Patiënten die niet in staat waren om ten minste 1 cyclus van een alkylerend middel plus corticosteroïden (bijv. melfalan + dexamethason) of alternatief eerder regime vanwege ernstige bijwerkingen (bijv. overgevoeligheidsreactie) kan worden overwogen na overleg met de onderzoeks-PI/Medical Monitor.

• Objectieve, meetbare, symptomatische orgaanbetrokkenheid, gedefinieerd als een of meer van de volgende:

  • Nier: albuminurie ≥ 500 mg/dag in een 24-uurs urinemonster
  • Hart: aanwezigheid van een gemiddelde wanddikte van de linkerventrikel op een echocardiogram van meer dan 12 mm bij afwezigheid van hypertensie of hartklepaandoening, of onverklaarbare lage spanning (< 0,5 mV) op ECG, of NT-proBNP > 332 ng/L bij afwezigheid van verminderde nierfunctie [geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) < 45 ml/min]
  • Lever: hepatomegalie bij lichamelijk onderzoek met verhoogde alkalische fosfatase > 1,5 x ULN
  • GI-kanaal: biopsie die amyloïdafzetting laat zien samen met symptomen zoals GI-bloeding of aanhoudende diarree (> 4 dunne ontlasting/dag) Autonoom of perifeer zenuwstelsel: gedefinieerd als orthostase, symptomen van misselijkheid of dysgeusie, terugkerende diarree of constipatie, abnormale sensorische en/of of motorische bevindingen bij neurologisch onderzoek, of maagatonie door maagledigingsscan
  • Opmerking: Betrokkenheid van huid, lymfeklieren of zacht weefsel; carpaal tunnel syndroom; of beenmergamyloïde omdat de enige klinische manifestaties van amyloïdose niet voldoende zijn voor opname.
• Amyloïde cardiale biomarker ziekte van stadium I of II Stadiëring gedefinieerd door NT-proBNP en troponine T cut-offs van respectievelijk < 332 pg/ml en < 0,035 ng/ml als drempels: Stadium I, beide onder de drempel; en stadium II, troponine of NT-proBNP (maar niet beide) boven de drempelwaarde. Als troponine T niet beschikbaar is in de lokale instelling, kan troponine I worden gebruikt, maar de drempel is <0,1 ng/ml.23
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0-2

• Klinische laboratoriumwaarden zoals gespecificeerd binnen 14 dagen na behandeling:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
  • Hemoglobine ≥8 g/dL [transfusie toegestaan]
  • Aantal bloedplaatjes ≥75,0 x 109/L
  • Totaal bilirubine ≤ 2 x bovengrens van normaal (ULN)
  • Alkalische fosfatase ≤ 5 x ULN
  • Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3,5 x ULN
  • CrCl ≥ 30 ml/min zoals gemeten met 24-uurs urine
  • Screening ANC moet gedurende ten minste 1 week onafhankelijk zijn van granulocyten- en granulocyten/macrofaag-koloniestimulerende factor (G-CSF en GM-CSF)-ondersteuning en gedurende ten minste 2 weken van gepegyleerde G-CSF
  • Screening van het aantal bloedplaatjes moet gedurende ten minste 2 weken onafhankelijk zijn van bloedplaatjestransfusies
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming in overeenstemming met federale, lokale en institutionele richtlijnen
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met voortdurende zwangerschapstesten en anticonceptie toepassen of zich onthouden van heteroseksuele omgang
• Mannelijke patiënten moeten ermee instemmen anticonceptie toe te passen of zich te onthouden van heteroseksuele omgang
• Mannelijke patiënten moeten ermee instemmen geen sperma of sperma te doneren
• Levensverwachting van ≥ 3 maanden

Uitsluitingscriteria:

• Zwangere of zogende vrouwtjes
• Grote operatie binnen 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis
• Acute actieve infectie waarvoor systemische antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen nodig zijn binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis
• Behandeling met een experimenteel geneesmiddel binnen 28 dagen na de eerste dosis
• Actief Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV) of hepatitis B- of C-infectie
• Beenmergplasmacellen ≥ 30% of klinische manifestaties van multipel myeloom, zoals hypercalciëmie of lytische botlaesies

• Cardiale uitsluitingen:

  • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 40%
  • Amyloïde cardiale biomarker stadium III-ziekte, gedefinieerd als zowel NT-proBNP ≥ 332 pg/ml als troponine T ≥ 0,035 ng/ml. Als troponine T niet beschikbaar is in de lokale instelling, kan troponine I worden gebruikt, maar de afkapwaarde is ≥ 0,1 ng/ml
  • New York Heart Association (NYHA) classificatie III of IV hartfalen (zie bijlage G) ondanks medische behandeling
  • Instabiele angina pectoris of myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis
  • Graad 2 of 3 atrioventriculair (AV) blok (Mobitz type I is toegestaan) of 'sick sinus'-syndroom, tenzij de patiënt een pacemaker heeft
  • Bekende geschiedenis van aanhoudende (> 30 seconden) ventriculaire tachycardie of cardiale syncope. Bekende geschiedenis van recidiverende niet-aanhoudende ventriculaire tachycardie (> 3 slagen) ondanks antiaritmische therapie
  • Systolische bloeddruk in rugligging < 90 mm Hg, of symptomatische orthostatische hypotensie, of een verlaging van de systolische bloeddruk bij opstaan ​​van > 20 mm Hg ondanks medische behandeling (bijv. midodrine, fludrocortisonen)
• Significante perifere neuropathie (graad 3, graad 4 of graad 2 met pijn) binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis
• Ernstige diarree (≥ graad 3) die niet onder controle te krijgen is met medicatie of waarvoor volledige parenterale voeding nodig is
• Voorgeschiedenis van bloedingsdiathese, bekende factor X-deficiëntie (niveau < 20%) of vereiste voor therapeutische antistolling met warfarine
• Bekende allergieën voor carfilzomib of Captisol® (een cyclodextrinederivaat dat wordt gebruikt om carfilzomib op te lossen)
• Aanwezigheid van andere actieve maligniteiten, met uitzondering van niet-melanome huidkanker, baarmoederhalskanker, behandelde prostaatkanker in een vroeg stadium, op voorwaarde dat prostaatspecifiek antigeen binnen normale grenzen ligt, of elk volledig gereseceerd carcinoom in situ
• Ernstige psychiatrische of medische aandoeningen die de behandeling kunnen verstoren
• Contra-indicatie voor een van de vereiste gelijktijdige geneesmiddelen, inclusief antivirale middelen (bijv. valaciclovir)
• Patiënten bij wie het vereiste programma van orale en intraveneuze vochthydratatie gecontra-indiceerd is, b.v. als gevolg van een reeds bestaande long-, hart- of nierfunctiestoornis
• Proefpersonen met pleurale effusies die thoracentese of ascites vereisen die paracentese vereisen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis.