Une étude d'innocuité du carfilzomib chez des patients atteints d'amylose systémique à chaîne légère déjà traitée

Critère d'intégration:

• Hommes et femmes ≥ 18 ans
• Amylose AL histologiquement prouvée, confirmée par une coloration rouge Congo positive avec une biréfringence verte au microscope à lumière polarisée avec preuve d'une maladie clonale mesurable nécessitant un traitement actif tel que défini ci-dessous :

• Les patients doivent avoir une maladie clonale mesurable par le dosage des chaînes légères libres sériques (FreeliteTM) :

  • Pour la cohorte d'escalade de dose : elle est définie comme ayant une élévation de l'amyloïdogène (c'est-à-dire chaîne légère clonale) avec un rapport kappa libre:lambda anormal
  • Pour les cohortes d'expansion de dose : en plus de ce qui précède, il doit y avoir une différence entre l'amyloïdogène (c'est-à-dire clonale) et chaîne légère non amyloïdogène (dFLC) d'au moins 50mg/L (5mg/dL)

• Rechute (progrès après une réponse antérieure) ou réfractaire (n'a pas obtenu au moins une réponse partielle) à au moins un traitement antérieur pour l'amylose.

  • Les patients qui ont reçu une greffe de cellules souches autologues doivent être au moins 3 mois après la greffe et se remettre des toxicités aiguës liées à la greffe.
  • Patients incapables de tolérer au moins 1 cycle d'agent alkylant plus corticostéroïde (par ex. melphalan + dexaméthasone) ou autre traitement antérieur en raison d'événements indésirables graves (par ex. réaction d'hypersensibilité) peut être envisagée après discussion avec le PI/moniteur médical de l'étude.

• Atteinte organique objective, mesurable et symptomatique, définie comme un ou plusieurs des éléments suivants :

  • Rein : albuminurie ≥ 500 mg/jour dans un échantillon d'urine de 24 heures
  • Cœur : présence d'une épaisseur moyenne de la paroi ventriculaire gauche à l'échocardiogramme supérieure à 12 mm en l'absence d'hypertension ou de valvulopathie, ou tension basse inexpliquée (< 0,5 mV) à l'ECG, ou NT-proBNP > 332 ng/L en l'absence de insuffisance rénale [débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) < 45 mL/min]
  • Foie : hépatomégalie à l'examen physique avec phosphatase alcaline élevée > 1,5 x LSN
  • Tractus gastro-intestinal : biopsie montrant un dépôt d'amyloïde accompagné de symptômes tels que des saignements gastro-intestinaux ou une diarrhée persistante (> 4 selles molles/jour) Système nerveux autonome ou périphérique : défini comme une orthostasie, des symptômes de nausées ou de dysgueusie, une diarrhée ou une ou découvertes motrices à l'examen neurologique, ou atonie gastrique par scintigraphie de vidange gastrique
  • Remarque : Atteinte de la peau, des ganglions lymphatiques ou des tissus mous ; syndrome du canal carpien; ou l'amyloïde de la moelle osseuse comme seules manifestations cliniques de l'amylose ne sont pas suffisantes pour être incluses.
• Biomarqueur cardiaque amyloïde maladie de stade I ou II Stadification définie par des seuils de NT-proBNP et de troponine T < 332 pg/mL et < 0,035 ng/mL, respectivement, comme seuils : Stade I, tous deux sous le seuil ; et Stade II, troponine ou NT-proBNP (mais pas les deux) au-dessus du seuil. Si la troponine T n'est pas disponible dans l'établissement local, la troponine I peut être utilisée, mais le seuil est <0,1 ng/mL.23
• Statut de performance du Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) de 0-2

• Valeurs de laboratoire clinique telles que spécifiées dans les 14 jours suivant le traitement :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
  • Hémoglobine ≥8 g/dL [transfusion autorisée]
  • Numération plaquettaire ≥75,0 x 109/L
  • Bilirubine totale ≤ 2 x limite supérieure de la normale (LSN)
  • Phosphatase alcaline ≤ 5 x LSN
  • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3,5 x LSN
  • ClCr ≥ 30 mL/min tel que mesuré par l'urine de 24 heures
  • Les CPN de dépistage doivent être indépendants du soutien du facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de granulocytes/macrophages (G-CSF et GM-CSF) pendant au moins 1 semaine et du G-CSF pégylé pendant au moins 2 semaines
  • Le dépistage de la numération plaquettaire doit être indépendant des transfusions de plaquettes pendant au moins 2 semaines
• Consentement éclairé écrit conformément aux directives fédérales, locales et institutionnelles
• Les femmes en âge de procréer doivent accepter de subir des tests de grossesse en cours et de pratiquer la contraception ou de s'abstenir de rapports hétérosexuels
• Les patients de sexe masculin doivent accepter de pratiquer la contraception ou de s'abstenir de rapports hétérosexuels
• Les patients de sexe masculin doivent accepter de ne pas donner de sperme ou de sperme
• Espérance de vie ≥ 3 mois

Critère d'exclusion:

• Femelles gestantes ou allaitantes
• Chirurgie majeure dans les 21 jours précédant la première dose
• Infection active aiguë nécessitant des antibiotiques systémiques, des antiviraux ou des antifongiques dans les 14 jours précédant la première dose
• Traitement avec un médicament expérimental dans les 28 jours suivant la première dose
• Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) actif ou infection par l'hépatite B ou C
• Cellules plasmatiques de la moelle osseuse ≥ 30 % ou manifestations cliniques du myélome multiple, telles que l'hypercalcémie ou des lésions osseuses lytiques

• Exclusions cardiaques :

  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 40 %
  • Maladie de stade III à biomarqueur cardiaque amyloïde, définie à la fois comme NT-proBNP ≥ 332 pg/mL et troponine T ≥ 0,035 ng/mL. Si la troponine T n'est pas disponible dans l'établissement local, la troponine I peut être utilisée, mais le seuil est ≥ 0,1 ng/mL
  • Insuffisance cardiaque de classification III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) (voir annexe G) malgré une prise en charge médicale
  • Angor instable ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la première dose
  • Bloc auriculo-ventriculaire (AV) de grade 2 ou 3 (Mobitz de type I est autorisé) ou maladie des sinus, sauf si le sujet porte un stimulateur cardiaque
  • Antécédents connus de tachycardie ventriculaire soutenue (> 30 secondes) ou de syncope cardiaque. Antécédents connus de tachycardie ventriculaire récurrente non soutenue (> 3 battements) malgré un traitement anti-arythmique
  • Pression artérielle systolique en décubitus dorsal < 90 mm Hg, ou hypotension orthostatique symptomatique, ou diminution de la pression artérielle systolique en position debout > 20 mm Hg malgré une prise en charge médicale (par ex. midodrine, fludrocortisones)
• Neuropathie périphérique importante (grade 3, grade 4 ou grade 2 avec douleur) dans les 14 jours précédant la première dose
• Diarrhée sévère (≥ grade 3) non contrôlable par des médicaments ou nécessitant une nutrition parentérale totale
• Antécédents de diathèse hémorragique, déficit connu en facteur X (taux < 20 %) ou nécessité d'une anticoagulation thérapeutique par la warfarine
• Allergies connues au carfilzomib ou au Captisol® (un dérivé de cyclodextrine utilisé pour solubiliser le carfilzomib)
• Présence d'une autre tumeur maligne active à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome, du cancer du col de l'utérus, du cancer de la prostate à un stade précoce traité à condition que l'antigène spécifique de la prostate se situe dans les limites normales, ou de tout carcinome in situ complètement réséqué
• Affections psychiatriques ou médicales graves pouvant interférer avec le traitement
• Contre-indication à l'un des médicaments concomitants requis, y compris les antiviraux (par ex. valaciclovir)
• Patients chez qui le programme requis d'hydratation orale et intraveineuse est contre-indiqué, par ex. en raison d'une grave insuffisance pulmonaire, cardiaque ou rénale préexistante
• Sujets présentant un épanchement pleural nécessitant une thoracentèse ou une ascite nécessitant une paracentèse dans les 14 jours précédant la première dose.