Bezpečnostní studie karfilzomibu u pacientů s dříve léčenou systémovou amyloidózou lehkého řetězce

Kritéria pro zařazení:

• Muži a ženy ve věku ≥ 18 let
• Histologicky prokázaná AL amyloidóza, potvrzená pozitivní konžskou červení se zeleným dvojlomem na mikroskopii v polarizovaném světle s průkazem měřitelného klonálního onemocnění, které vyžaduje aktivní léčbu, jak je definováno níže:

• Pacienti musí mít klonální onemocnění měřitelné testem volného lehkého řetězce v séru (FreeliteTM):

  • Pro kohortu s eskalací dávky: toto je definováno jako s jakýmkoli zvýšením amyloidogenního (tj. klonální) lehký řetězec s abnormálním poměrem volných kappa:lambda
  • Pro kohorty s expanzí dávky: kromě výše uvedeného musí existovat rozdíl mezi amyloidogenními (tj. klonální) a neamyloidogenní lehký řetězec (dFLC) alespoň 50 mg/l (5 mg/dl)

• Relaps (progrese po předchozí odpovědi) nebo refrakterní (nedosáhl alespoň částečné odpovědi) na alespoň jednu předchozí léčbu amyloidózy.

  • Pacienti, kteří dostali autologní transplantaci kmenových buněk, musí být alespoň 3 měsíce po transplantaci a musí se zotavit z akutní toxicity související s transplantací.
  • Pacienti, kteří nebyli schopni tolerovat alespoň 1 cyklus alkylační látky plus kortikosteroid (např. melfalan + dexamethason) nebo alternativní předchozí režim z důvodu závažných nežádoucích účinků (např. hypersenzitivní reakce) lze zvážit po projednání se studiem PI/Medical Monitor.

• Objektivní, měřitelné, symptomatické postižení orgánů, definované jako jeden nebo více z následujících:

  • Ledviny: albuminurie ≥ 500 mg/den ve 24hodinovém vzorku moči
  • Srdce: přítomnost střední tloušťky stěny levé komory na echokardiogramu větší než 12 mm v nepřítomnosti hypertenze nebo chlopenního onemocnění srdce nebo nevysvětlitelného nízkého napětí (< 0,5 mV) na EKG nebo NT-proBNP > 332 ng/l v nepřítomnosti zhoršená funkce ledvin [odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) < 45 ml/min]
  • Játra: hepatomegalie při fyzikálním vyšetření se zvýšenou alkalickou fosfatázou > 1,5 x ULN
  • GI trakt: biopsie ukazující ukládání amyloidu spolu se symptomy, jako je gastrointestinální krvácení nebo přetrvávající průjem (> 4 řídké stolice/den) Autonomní nebo periferní nervový systém: definováno jako ortostáza, příznaky nauzey nebo dysgeuzie, opakující se průjem nebo zácpa, abnormální senzorické a/ nebo motorické nálezy na neurologickém vyšetření nebo žaludeční atonie při skenování vyprázdnění žaludku
  • Poznámka: Postižení kůže, lymfatických uzlin nebo měkkých tkání; syndrom karpálního tunelu; nebo amyloid kostní dřeně jako jediné klinické projevy amyloidózy nejsou dostatečné pro zařazení.
• Onemocnění amyloidního srdečního biomarkeru stadia I nebo II Staging definovaný hraničními hodnotami NT-proBNP a troponinu T < 332 pg/ml a <0,035 ng/ml, v daném pořadí, jako prahové hodnoty: Stádium I, obě pod prahovou hodnotou; a stadium II, buď troponin nebo NT-proBNP (ale ne obojí) nad prahovou hodnotou. Pokud není troponin T dostupný v místní instituci, lze použít troponin I, ale prahová hodnota je <0,1 ng/ml.23
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

• Klinické laboratorní hodnoty stanovené do 14 dnů po léčbě:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 109/l
  • Hemoglobin ≥8 g/dl [transfuze povolena]
  • Počet krevních destiček ≥75,0 x 109/l
  • Celkový bilirubin ≤ 2 x horní hranice normálu (ULN)
  • Alkalická fosfatáza ≤ 5 x ULN
  • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3,5 x ULN
  • CrCl ≥ 30 ml/min, měřeno 24hodinovou močí
  • Screening ANC by měl být nezávislý na podpoře faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a granulocytů/makrofágů (G-CSF a GM-CSF) po dobu alespoň 1 týdne a na pegylovaném G-CSF po dobu alespoň 2 týdnů
  • Screening počtu krevních destiček by měl být nezávislý na transfuzích krevních destiček po dobu nejméně 2 týdnů
• Písemný informovaný souhlas v souladu s federálními, místními a institucionálními směrnicemi
• Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s probíhajícími těhotenskými testy a s používáním antikoncepce nebo se zdržet heterosexuálního styku
• Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s používáním antikoncepce nebo se zdržet heterosexuálního styku
• Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma ani sperma
• Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce

Kritéria vyloučení:

• Březí nebo kojící samice
• Velký chirurgický zákrok do 21 dnů před první dávkou
• Akutní aktivní infekce vyžadující systémová antibiotika, antivirotika nebo antimykotika během 14 dnů před první dávkou
• Léčba experimentálním lékem do 28 dnů po první dávce
• Infekce aktivním virem lidské imunodeficience (HIV) nebo hepatitidou B nebo C
• Plazmatické buňky kostní dřeně ≥ 30 % nebo klinické projevy mnohočetného myelomu, jako je hyperkalcémie nebo lytické kostní léze

• Srdeční vyloučení:

  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 40 %
  • Amyloidní srdeční biomarker onemocnění stadia III, definované jako NT-proBNP ≥ 332 pg/ml a troponin T ≥ 0,035 ng/ml. Pokud není troponin T dostupný v místní instituci, lze použít troponin I, ale cut-off je ≥ 0,1 ng/ml
  • Srdeční selhání klasifikace III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) (viz příloha G) navzdory lékařské péči
  • Nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před první dávkou
  • Atrioventrikulární (AV) blok 2. nebo 3. stupně (je povolen Mobitz typ I) nebo syndrom nemocného sinusu, pokud subjekt nemá kardiostimulátor
  • Známá anamnéza setrvalé (> 30 sekund) ventrikulární tachykardie nebo srdeční synkopy. Známá anamnéza recidivující neudržované ventrikulární tachykardie (> 3 tepy) navzdory antiarytmické léčbě
  • Systolický krevní tlak vleže < 90 mm Hg nebo symptomatická ortostatická hypotenze nebo pokles systolického krevního tlaku ve stoji o > 20 mm Hg navzdory lékařské péči (např. midodrin, fludrokortizony)
• Významná periferní neuropatie (3., 4. nebo 2. stupně s bolestí) během 14 dnů před první dávkou
• Těžký průjem (≥ stupeň 3) nekontrolovatelný medikací nebo který vyžaduje úplnou parenterální výživu
• Krvácavá diatéza v anamnéze, známý nedostatek faktoru X (úroveň < 20 %) nebo potřeba terapeutické antikoagulace warfarinem
• Známé alergie na carfilzomib nebo Captisol® (derivát cyklodextrinu používaný k solubilizaci karfilzomibu)
• Přítomnost jiné aktivní malignity s výjimkou nemelanomového karcinomu kůže, karcinomu děložního čípku, léčeného karcinomu prostaty v časném stadiu za předpokladu, že prostatický specifický antigen je v normálních mezích, nebo jakéhokoli kompletně resekovaného karcinomu in situ
• Závažné psychiatrické nebo zdravotní stavy, které by mohly narušit léčbu
• Kontraindikace některého z požadovaných současně podávaných léků, včetně antivirotik (např. Valaciklovir)
• Pacienti, u kterých je požadovaný program perorální a IV tekutinové hydratace kontraindikován, např. kvůli vážnému preexistujícímu poškození plic, srdce nebo ledvin
• Subjekty s pleurálními výpotky vyžadujícími torakocentézu nebo ascitem vyžadujícím paracentézu během 14 dnů před první dávkou.