Karfiltsomibin turvallisuustutkimus potilailla, joilla on aiemmin hoidettu systeeminen kevytketju-amyloidoosi

Sisällyttämiskriteerit:

• Miehet ja naiset ≥ 18-vuotiaat
• Histologisesti todistettu AL-amyloidoosi, joka on vahvistettu positiivisella Kongonpunaisella värjäyksellä, jossa on vihreä kahtaistaitteisuus polarisoidussa valomikroskopiassa ja jossa on näyttöä mitattavissa olevasta kloonisesta sairaudesta, joka vaatii aktiivista hoitoa, kuten alla on määritelty:

• Potilailla on oltava klooninen sairaus, joka voidaan mitata seerumivapaa kevytketju (FreeliteTM) -määrityksellä:

  • Annoksen korotuskohortti: tämä määritellään amyloidogeenisen (ts. klonaalinen) kevytketju, jossa on epänormaali vapaa kappa:lambda-suhde
  • Annoslaajennuskohorteissa: edellä mainittujen lisäksi amyloidogeenisten (ts. klonaalinen) ja ei-amyloidogeeninen kevytketju (dFLC) vähintään 50 mg/l (5 mg/dl)

• Relapsoitunut (etenee aikaisemman vasteen jälkeen) tai refraktiivinen (ei saavuttanut ainakaan osittaista vastetta) vähintään yhdelle aikaisemmille amyloidoosihoidolle.

  • Autologisen kantasolusiirron saaneiden potilaiden on oltava vähintään 3 kuukautta siirrosta ja toipuneet akuuteista siirtoon liittyvistä toksisista vaikutuksista.
  • Potilaat, jotka eivät pystyneet sietämään vähintään yhtä sykliä alkyloivaa ainetta ja kortikosteroidia (esim. melfalaani + deksametasoni) tai vaihtoehtoinen aikaisempi hoito-ohjelma vakavien haittavaikutusten vuoksi (esim. yliherkkyysreaktio) voidaan harkita tutkimuksen PI/Medical Monitorin kanssa käydyn keskustelun jälkeen.

• Objektiivinen, mitattavissa oleva, oireellinen elimen osallistuminen, joka määritellään yhdeksi tai useammaksi seuraavista:

  • Munuaiset: albuminuria ≥ 500 mg/vrk 24 tunnin virtsanäytteessä
  • Sydän: vasemman kammion keskimääräinen seinämän paksuus sydämen kaikukuvauksessa yli 12 mm ilman verenpainetautia tai sydänläppäsairautta tai selittämätön matala jännite (< 0,5 mV) EKG:ssa tai NT-proBNP > 332 ng/L ilman munuaisten vajaatoiminta [arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) < 45 ml/min]
  • Maksa: hepatomegalia fyysisessä tutkimuksessa, kohonnut alkalinen fosfataasi > 1,5 x ULN
  • Ruoansulatuskanava: biopsia, jossa näkyy amyloidin kertymistä ja oireita, kuten maha-suolikanavan verenvuotoa tai jatkuvaa ripulia (> 4 löysää ulostetta/vrk) Autonominen tai ääreishermosto: määritellään ortostaasiksi, pahoinvoinnin tai dysgeusian oireiksi, toistuvaksi ripuliksi tai ummetukseksi, epänormaaliksi sensoriksi ja/tai tai motoriset löydökset neurologisessa tutkimuksessa tai mahalaukun atonia mahalaukun tyhjennyskuvauksella
  • Huomautus: Ihon, imusolmukkeiden tai pehmytkudosten esiintyminen; rannekanavan oireyhtymä; tai luuytimen amyloidi, koska amyloidoosin ainoat kliiniset oireet eivät riitä sisällyttämiseen.
• Amyloidi-sydämen biomarkkerivaiheen I tai II sairaus Vaihekohta määritellään NT-proBNP:n ja troponiini T:n raja-arvoilla < 332 pg/ml ja <0,035 ng/ml, vastaavasti, kynnysarvoina: Vaihe I, molemmat alle kynnyksen; ja vaihe II, joko troponiini tai NT-proBNP (mutta ei molemmat) kynnyksen yli. Jos troponiini T:tä ei ole saatavilla paikallisesta laitoksesta, voidaan käyttää troponiini I:tä, mutta kynnys on <0,1 ng/ml.23
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-2

• Kliiniset laboratorioarvot 14 päivän sisällä hoidosta:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,0 x 109/l
  • Hemoglobiini ≥8 g/dl [siirto sallittu]
  • Verihiutaleiden määrä ≥75,0 x 109/l
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 2 x normaalin yläraja (ULN)
  • Alkalinen fosfataasi ≤ 5 x ULN
  • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3,5 x ULN
  • CrCl ≥ 30 ml/min mitattuna 24 tunnin virtsasta
  • ANC-seulonnan tulee olla riippumaton granulosyyttejä ja granulosyyttejä/makrofagipesäkkeitä stimuloivasta tekijästä (G-CSF ja GM-CSF) vähintään 1 viikon ajan ja pegyloidusta G-CSF:stä vähintään 2 viikon ajan.
  • Verihiutaleiden määrän seulonnan tulee olla riippumaton verihiutaleiden siirroista vähintään 2 viikon ajan
• Kirjallinen tietoinen suostumus liittovaltion, paikallisten ja institutionaalisten ohjeiden mukaisesti
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava jatkuvaan raskaustestiin ja käytettävä ehkäisyä tai pidättäydyttävä heteroseksuaalisesta yhdynnästä
• Miespotilaiden on suostuttava käyttämään ehkäisyä tai pidättymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä
• Miespotilaiden on suostuttava olemaan luovuttamatta siemennestettä tai siittiöitä
• Odotettavissa oleva elinikä ≥ 3 kuukautta

Poissulkemiskriteerit:

• Raskaana olevat tai imettävät naiset
• Suuri leikkaus 21 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta
• Akuutti aktiivinen infektio, joka vaatii systeemisiä antibiootteja, viruslääkkeitä tai sienilääkkeitä 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta
• Hoito kokeellisella lääkkeellä 28 päivän sisällä ensimmäisestä annoksesta
• Aktiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai hepatiitti B tai C -infektio
• Luuytimen plasmasolut ≥ 30 % tai multippelin myelooman kliiniset oireet, kuten hyperkalsemia tai lyyttiset luuvauriot

• Sydänpoikkeukset:

  • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 40 %
  • Amyloidinen sydämen biomarkkerivaiheen III sairaus, joka määritellään sekä NT-proBNP:ksi ≥ 332 pg/ml että troponiini T ≥ 0,035 ng/ml. Jos troponiini T:tä ei ole saatavilla paikallisesta laitoksesta, troponiini I:tä voidaan käyttää, mutta raja on ≥ 0,1 ng/ml
  • New York Heart Associationin (NYHA) luokitus III tai IV sydämen vajaatoiminta (katso liite G) lääkehoidosta huolimatta
  • Epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta
  • Asteen 2 tai 3 atrioventrikulaarinen (AV) katkos (Mobitz tyyppi I on sallittu) tai sairas sinus-oireyhtymä, ellei koehenkilöllä ole sydämentahdistinta
  • Tiedossa oleva pitkäkestoinen (> 30 sekuntia) kammiotakykardia tai sydämen pyörtyminen. Tunnettu toistuva pitkittynyt kammiotakykardia (> 3 lyöntiä) rytmihäiriöhoidosta huolimatta
  • Systolinen verenpaine makuuasennossa < 90 mm Hg tai oireinen ortostaattinen hypotensio tai systolisen verenpaineen lasku seistessä > 20 mm Hg lääketieteellisestä hoidosta (esim. midodriini, fludrokortisonit)
• Merkittävä perifeerinen neuropatia (asteen 3, asteen 4 tai asteen 2 kipuineen) 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta
• Vaikea ripuli (≥ aste 3), jota ei voida hallita lääkityksellä tai joka vaatii täydellistä parenteraalista ravintoa
• Aiempi verenvuotodiateesi, tunnettu tekijä X:n puutos (taso < 20 %) tai terapeuttisen varfariinin antikoagulaation tarve
• Tunnetut allergiat karfiltsomibille tai Captisol®:lle (syklodekstriinijohdannainen, jota käytetään karfiltsomibin liuottamiseksi)
• Muun aktiivisen pahanlaatuisen kasvaimen esiintyminen paitsi ei-melanooma-ihosyöpä, kohdunkaulan syöpä, hoidettu varhaisvaiheinen eturauhassyöpä edellyttäen, että eturauhasspesifinen antigeeni on normaalirajoissa, tai mikä tahansa täysin resektoitu karsinooma in situ
• Vakavat psykiatriset tai lääketieteelliset tilat, jotka voivat häiritä hoitoa
• Vasta-aihe jollekin vaadituista samanaikaisista lääkkeistä, mukaan lukien viruslääkkeet (esim. valasykloviiri)
• Potilaat, joille vaadittu oraalinen ja suonensisäinen nesteytysohjelma on vasta-aiheinen, esim. johtuen vakavasta olemassa olevasta keuhkojen, sydämen tai munuaisten vajaatoiminnasta
• Potilaat, joilla on keuhkopussin effuusio, joka vaatii rintakehän leikkausta tai askites, joka vaatii paracenteesia 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta.