Um estudo de segurança do carfilzomibe em pacientes com amiloidose sistêmica de cadeia leve previamente tratada

Critério de inclusão:

• Homens e mulheres ≥ 18 anos de idade
• Amiloidose AL comprovada histologicamente, confirmada por coloração vermelha do Congo positiva com birrefringência verde na microscopia de luz polarizada com evidência de doença clonal mensurável que requer tratamento ativo conforme definido abaixo:

• Os pacientes devem ter doença clonal mensurável pelo ensaio de cadeia leve livre no soro (FreeliteTM):

  • Para a coorte de escalonamento de dose: isso é definido como tendo qualquer elevação no amiloidogênico (ou seja, cadeia leve clonal) com relação kappa:lambda livre anormal
  • Para as coortes de expansão de dose: além do acima, deve haver uma diferença entre o amiloidogênico (ou seja, clonal) e cadeia leve não amiloidogênica (dFLC) de pelo menos 50mg/L (5mg/dL)

• Recaída (progrediu após resposta anterior) ou refratária (não conseguiu obter pelo menos uma resposta parcial) a pelo menos uma terapia anterior para amiloidose.

  • Os pacientes que receberam um transplante autólogo de células-tronco devem estar pelo menos 3 meses após o transplante e recuperados de toxicidades agudas relacionadas ao transplante.
  • Pacientes incapazes de tolerar pelo menos 1 ciclo de um agente alquilante mais corticosteroide (por exemplo, melfalano + dexametasona) ou esquema prévio alternativo devido a eventos adversos graves (p. reação de hipersensibilidade) pode ser considerada após discussão com o PI/Monitor Médico do estudo.

• Envolvimento de órgãos sintomático, objetivo e mensurável, definido como um ou mais dos seguintes:

  • Rim: albuminúria ≥ 500 mg/dia em amostra de urina de 24 horas
  • Coração: presença de espessura média da parede do ventrículo esquerdo no ecocardiograma maior que 12 mm na ausência de hipertensão ou valvopatia, ou baixa voltagem inexplicada (< 0,5 mV) no ECG, ou NT-proBNP > 332 ng/L na ausência de função renal prejudicada [taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) < 45 mL/min]
  • Fígado: hepatomegalia ao exame físico com fosfatase alcalina elevada > 1,5 x LSN
  • Trato gastrointestinal: biópsia mostrando deposição de amiloide juntamente com sintomas como sangramento gastrointestinal ou diarreia persistente (> 4 evacuações amolecidas/dia) Sistema nervoso autônomo ou periférico: definido como ortostase, sintomas de náusea ou disgeusia, diarreia ou constipação recorrente, alterações sensoriais ou achados motores no exame neurológico, ou atonia gástrica por varredura de esvaziamento gástrico
  • Observação: Envolvimento da pele, linfonodos ou tecidos moles; síndrome do túnel carpal; ou amilóide da medula óssea como únicas manifestações clínicas de amiloidose não são suficientes para inclusão.
• Doença de biomarcador cardíaco amilóide estágio I ou II Estadiamento definido por pontos de corte de NT-proBNP e troponina T de < 332 pg/mL e <0,035 ng/mL, respectivamente, como limiares: Estágio I, ambos abaixo do limiar; e Estágio II, troponina ou NT-proBNP (mas não ambos) acima do limiar. Se a troponina T não estiver disponível na instituição local, a troponina I pode ser usada, mas o limite é <0,1 ng/mL.23
• Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2

• Valores de laboratório clínico conforme especificado dentro de 14 dias de tratamento:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
  • Hemoglobina ≥8 g/dL [transfusão permitida]
  • Contagem de plaquetas ≥75,0 x 109/L
  • Bilirrubina total ≤ 2 x Limite Superior do Normal (LSN)
  • Fosfatase alcalina ≤ 5 x LSN
  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3,5 x LSN
  • CrCl ≥ 30 mL/min medido pela urina de 24 horas
  • O rastreamento de CAN deve ser independente do suporte do fator estimulador de colônias de granulócitos e granulócitos/macrófagos (G-CSF e GM-CSF) por pelo menos 1 semana e de G-CSF peguilado por pelo menos 2 semanas
  • A contagem de plaquetas de triagem deve ser independente de transfusões de plaquetas por pelo menos 2 semanas
• Consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes federais, locais e institucionais
• As mulheres com potencial para engravidar devem concordar com o teste de gravidez em andamento e praticar métodos contraceptivos ou abster-se de relações sexuais heterossexuais
• Pacientes do sexo masculino devem concordar em praticar contracepção ou abster-se de relações sexuais heterossexuais
• Pacientes do sexo masculino devem concordar em não doar sêmen ou esperma
• Expectativa de vida de ≥ 3 meses

Critério de exclusão:

• Fêmeas grávidas ou lactantes
• Grande cirurgia dentro de 21 dias antes da primeira dose
• Infecção ativa aguda que requer antibióticos sistêmicos, antivirais ou antifúngicos dentro de 14 dias antes da primeira dose
• Tratamento com um medicamento experimental dentro de 28 dias após a primeira dose
• Vírus da Imunodeficiência Humana Ativa (HIV) ou infecção por hepatite B ou C
• Células plasmáticas da medula óssea ≥ 30% ou manifestações clínicas de mieloma múltiplo, como hipercalcemia ou lesões ósseas líticas

• Exclusões cardíacas:

  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 40%
  • Doença do estágio III do biomarcador cardíaco amiloide, definida como NT-proBNP ≥ 332 pg/mL e troponina T ≥ 0,035 ng/mL. Se a troponina T não estiver disponível na instituição local, a troponina I pode ser usada, mas o ponto de corte é ≥ 0,1 ng/mL
  • Insuficiência cardíaca classificação III ou IV da New York Heart Association (NYHA) (consulte o Apêndice G) apesar do tratamento médico
  • Angina instável ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da primeira dose
  • Bloqueio atrioventricular (AV) de grau 2 ou 3 (Mobitz tipo I é permitido) ou síndrome do seio doente, a menos que o indivíduo tenha um marca-passo
  • História conhecida de taquicardia ventricular sustentada (> 30 segundos) ou síncope cardíaca. História conhecida de taquicardia ventricular não sustentada recorrente (> 3 batimentos) apesar da terapia antiarrítmica
  • Pressão arterial sistólica supina < 90 mm Hg, ou hipotensão ortostática sintomática, ou uma diminuição na pressão arterial sistólica em pé de > 20 mm Hg, apesar do tratamento médico (p. midodrina, fludrocortisonas)
• Neuropatia periférica significativa (Grau 3, Grau 4 ou Grau 2 com dor) dentro de 14 dias antes da primeira dose
• Diarréia grave (≥ grau 3) não controlável com medicação ou que requer nutrição parenteral total
• História de diátese hemorrágica, deficiência conhecida do fator X (nível < 20%) ou necessidade de anticoagulação terapêutica com varfarina
• Alergias conhecidas a carfilzomibe ou Captisol® (um derivado da ciclodextrina usado para solubilizar o carfilzomibe)
• Presença de outra malignidade ativa, com exceção de câncer de pele não melanoma, câncer cervical, câncer de próstata em estágio inicial tratado, desde que o antígeno específico da próstata esteja dentro dos limites normais, ou qualquer carcinoma in situ completamente ressecado
• Condições psiquiátricas ou médicas graves que podem interferir no tratamento
• Contra-indicação a qualquer um dos medicamentos concomitantes necessários, incluindo antivirais (p. valaciclovir)
• Pacientes nos quais o programa necessário de hidratação oral e com fluidos IV é contra-indicado, por ex. devido a insuficiência pulmonar, cardíaca ou renal pré-existente grave
• Indivíduos com derrames pleurais que requerem toracocentese ou ascite que requerem paracentese dentro de 14 dias antes da primeira dose.