Ритуксимаб, леналидомид и ибрутиниб в лечении пациентов с ранее нелеченой фолликулярной лимфомой II-IV стадии

Критерии включения:

• Ранее нелеченая, гистологически подтвержденная фолликулярная лимфома, классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) I, II или IIIa (> 15 центробластов в поле зрения при высоком увеличении с наличием центроцитов), стадия III, IV или объемная (т. е. единичная масса >= 7 см в любом одномерном измерении) стадия II и требует терапии по усмотрению лечащего врача

  • Биопсия костного мозга в качестве единственного средства диагностики неприемлема, но ее можно проводить в сочетании с биопсией узлов; тонкоигольчатые аспираты неприемлемы для диагностики
  • Непредоставление образцов патологии в течение 60 дней после регистрации пациента будет считаться серьезным нарушением протокола.
  • Институциональная проточная цитометрия или иммуногистохимия должны подтвердить экспрессию антигена кластера дифференцировки 20 (CD20).
  • Все риски по международному прогностическому индексу фолликулярной лимфомы (FLIPI): 0-5 факторов риска
• Отсутствие предшествующей системной терапии неходжкинской лимфомы (НХЛ), включая химиотерапию или иммунотерапию (например, терапию на основе моноклональных антител), лучевую терапию или радиоиммунотерапию
• Для состояний, не связанных с НХЛ, не требуется химиотерапия, лучевая терапия или обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель (6 недель для нитромочевины или митомицина С) после зачисления; нет пациентов с продолжающимися побочными эффектами от препаратов, введенных более 4 недель назад
• Отсутствие предварительного контакта с любым из исследуемых агентов
• Никаких кортикостероидов в течение двух недель до включения в исследование, за исключением поддерживающей терапии незлокачественного заболевания; доза кортикостероида или преднизолона (или его аналога) не должна превышать 20 мг в сутки; премедикация кортикостероидами для ритуксимаба разрешена
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) должен быть =< 2

• Поддающееся измерению заболевание должно присутствовать либо при физикальном осмотре, либо при визуализирующих исследованиях; само по себе неизмеримое заболевание неприемлемо; допустима любая опухолевая масса > 1 см; поражения, которые считаются неизмеримыми, включают следующее:

  • Поражения костей (следует отметить поражения, если они есть)
  • Асцит
  • Плевральный/перикардиальный выпот
  • Лимфангит кожи/пульмонис
  • Костный мозг (следует отметить поражение НХЛ)

• Пациенты с инфекцией, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), имеют право на участие при условии, что они отвечают следующим требованиям:

  • Отсутствие признаков коинфекции гепатитом В или С
  • Количество клеток CD4+ >= 400/мм^3
  • Нет доказательств резистентных штаммов ВИЧ
  • Если не проводится антиретровирусная терапия, вирусная нагрузка ВИЧ < 10 000 копий Рибонуклеиновая кислота (РНК) ВИЧ/мл
  • Если вы получаете антиретровирусную терапию, вирусная нагрузка ВИЧ < 50 копий РНК ВИЧ/мл
  • Отсутствие в анамнезе состояний, определяющих синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)
  • Не использовать сильные ингибиторы или индукторы цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A, полипептида 4/5 (CYP3A4/5)
• Поражение центральной нервной системы (ЦНС) лимфомой неизвестно.
• Отсутствие лечения сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4/5
• Отсутствие признаков активной инфекции гепатита В или С (т. е. отсутствие положительной серологии на антитела к вирусу гепатита В [HBV] или к вирусу гепатита C [HCV]); Серопозитивные пациенты с ВГВ (поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] +) имеют право на участие, если они находятся под тщательным наблюдением на предмет наличия признаков активной инфекции ВГВ с помощью тестирования дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) ВГВ и получают супрессивную терапию ламивудином или другую супрессивную терапию ВГВ в течение 6 месяцев после последняя доза ритуксимаба
• Отсутствие в анамнезе многоформной эритемы, токсического эпидермального некролиза или синдрома Стивенса-Джонсона.
• Отсутствие в анамнезе неконтролируемых судорог
• Отсутствие аутоиммунного заболевания, требующего активной иммуносупрессии
• отсутствие внутричерепных кровоизлияний в течение последних 6 мес.
• Пациенты должны быть небеременными и не кормящими грудью; женщины детородного возраста (FCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл в течение 10-14 дней и повторно в течение 24 часов до начала 1 цикла леналидомида; кроме того, они должны либо взять на себя постоянное воздержание от гетеросексуальных контактов, либо начать ДВА приемлемых метода контроля над рождаемостью: один высокоэффективный метод и один дополнительный эффективный метод ОДНОВРЕМЕННО, по крайней мере, за 28 дней до начала приема леналидомида; FCBP также должен дать согласие на постоянное тестирование на беременность; мужчины должны дать согласие на использование латексного презерватива во время полового контакта с FCBP, даже если у них была успешная вазэктомия; FCBP — это половозрелая женщина, которая: 1) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии или 2) не находилась в естественной постменопаузе в течение как минимум 24 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время, предшествующее 24 месяцам подряд); каждые 28 дней все пациенты должны консультироваться с обученным консультантом о мерах предосторожности при беременности и рисках воздействия на плод.
• Нет известных положительных результатов на человеческие антихимерные антитела (HACA)
• Не допускается антикоагулянтная терапия варфарином; пациенты не должны получать варфарин в течение 28 дней до регистрации; можно использовать альтернативный антикоагулянт
• Пациенты не должны получать одновременное лечение другими исследуемыми препаратами.
• Пациенты не должны иметь в анамнезе аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу леналидомиду, ибрутинибу или другим агентам, используемым в исследовании.
• У пациентов не должно быть трансфузионно-зависимой тромбоцитопении.

• В настоящее время нет активного клинически значимого сердечно-сосудистого заболевания, включая следующее:

  • Отсутствие неконтролируемой аритмии
  • Нет застойной сердечной недостаточности
  • Отсутствие сердечных заболеваний класса 3 или 4 по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
  • Отсутствие в анамнезе инфаркта миокарда, тромбоза глубоких вен или артерий в течение 6 месяцев до регистрации

• Отсутствие предшествующего злокачественного новообразования с исключениями, перечисленными ниже:

  • Злокачественное новообразование, леченное с целью излечения и без признаков активного заболевания в течение более 3 лет до скрининга, и лечащий врач считает, что риск рецидива низкий.
  • Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественная меланома лентиго без текущих признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома шейки матки in situ без текущих признаков заболевания
• Пациенты должны быть >= 18 лет
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мкл (должно присутствовать независимо от фактора роста или трансфузионной поддержки не менее чем за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (должны присутствовать независимо от фактора роста или трансфузионной поддержки по крайней мере за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Общий билирубин = < 1,5 x ULN, если он не связан с синдромом Жильбера (должен присутствовать независимо от фактора роста или трансфузионной поддержки по крайней мере за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Клиренс креатинина > 60 мл/мин (пациенты на диализе не подходят); должен быть рассчитан по методу Кокрофта-Голта с использованием фактического веса (должен присутствовать независимо от фактора роста или трансфузионной поддержки не менее чем за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Креатинин = < 2 x ULN (должен присутствовать независимо от фактора роста или трансфузионной поддержки по крайней мере за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Количество тромбоцитов >= 75 000/мкл (должно присутствовать независимо от фактора роста или трансфузионной поддержки не менее чем за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата)