Rituximab, Lenalidomide e Ibrutinib nel trattamento di pazienti con linfoma follicolare in stadio II-IV precedentemente non trattato

Criterio di inclusione:

• Linfoma follicolare precedentemente non trattato, confermato istologicamente, classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) di grado I, II o IIIa (> 15 centroblasti per campo ad alta potenza con centrociti presenti) stadio III, IV o voluminoso (cioè massa singola >= 7 cm in qualsiasi misurazione unidimensionale) stadio II e richiede terapia a discrezione del medico di base

  • Le biopsie del midollo osseo come unico mezzo di diagnosi non sono accettabili, ma possono essere presentate insieme alle biopsie linfonodali; gli aspirati con ago sottile non sono accettabili per la diagnosi
  • La mancata presentazione di campioni patologici entro 60 giorni dalla registrazione del paziente sarà considerata una grave violazione del protocollo
  • La citometria a flusso istituzionale o l'immunoistochimica devono confermare l'espressione dell'antigene del cluster di differenziazione 20 (CD20)
  • Tutti i rischi per linfoma follicolare indice prognostico internazionale (FLIPI): 0-5 fattori di rischio
• Nessuna precedente terapia sistemica per il linfoma non-Hodgkin (NHL) inclusa la chemioterapia o l'immunoterapia (ad es. terapia a base di anticorpi monoclonali), la radioterapia o la radioimmunoterapia
• Per condizioni non NHL, nessuna chemioterapia, radioterapia o intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) dall'arruolamento; nessun paziente con eventi avversi in corso da agenti somministrati più di 4 settimane prima
• Nessuna precedente esposizione a nessuno degli agenti dello studio
• Nessun corticosteroide entro due settimane prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione della terapia di mantenimento per una malattia non maligna; la dose di corticosteroidi o prednisone (o il suo equivalente) non deve superare i 20 mg al giorno; è consentita la premedicazione con corticosteroidi per rituximab
• Il performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) deve essere =< 2

• La malattia misurabile deve essere presente all'esame obiettivo o agli studi di imaging; la sola malattia non misurabile non è accettabile; qualsiasi massa tumorale > 1 cm è accettabile; le lesioni che sono considerate non misurabili includono quanto segue:

  • Lesioni ossee (devono essere annotate le lesioni se presenti)
  • Ascite
  • Versamento pleurico/pericardico
  • Linfangite cutis/pulmonis
  • Midollo osseo (deve essere notato il coinvolgimento di NHL)

• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono idonei, a condizione che soddisfino quanto segue:

  • Nessuna evidenza di coinfezione con epatite B o C
  • Conta di cellule CD4+ >= 400/mm^3
  • Nessuna evidenza di ceppi resistenti di HIV
  • Se non in terapia anti-HIV, carica virale HIV < 10.000 copie Acido ribonucleico HIV (RNA)/mL
  • Se in terapia anti-HIV, carica virale HIV < 50 copie HIV RNA/mL
  • Nessuna storia di condizioni che definiscono la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
  • Nessun uso di potenti inibitori o induttori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4/5 (CYP3A4/5)
• Nessun coinvolgimento noto del sistema nervoso centrale (SNC) da parte del linfoma
• Nessun trattamento con forti inibitori o induttori del CYP3A4/5
• Nessuna evidenza di infezione attiva da epatite B o C (vale a dire, nessuna sierologia positiva per gli anticorpi anti-virus dell'epatite B [HBV] o anti-virus dell'epatite C [HCV]); I pazienti sieropositivi all'HBV (antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] +) sono idonei se sono strettamente monitorati per evidenza di infezione da HBV attiva mediante test dell'acido desossiribonucleico (DNA) dell'HBV e ricevono una terapia soppressiva con lamivudina o altra terapia soppressiva dell'HBV fino a 6 mesi dopo la ultima dose di rituximab
• Nessuna storia di eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica o sindrome di Stevens-Johnson
• Nessuna storia di convulsioni incontrollate
• Nessuna malattia autoimmune che richieda un'immunosoppressione attiva
• Nessuna emorragia intracranica negli ultimi 6 mesi
• I pazienti devono essere non gravidi e non infermieristici; le donne in età fertile (FCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo con una sensibilità di almeno 25 mIU/mL entro 10-14 giorni e di nuovo entro 24 ore prima dell'inizio del ciclo 1 di lenalidomide; inoltre, devono impegnarsi a continuare l'astinenza dai rapporti eterosessuali o iniziare DUE metodi accettabili di controllo delle nascite: un metodo altamente efficace e un metodo efficace aggiuntivo ALLO STESSO TEMPO, almeno 28 giorni prima di iniziare la lenalidomide; FCBP deve anche acconsentire al test di gravidanza in corso; gli uomini devono accettare di utilizzare un preservativo in lattice durante il contatto sessuale con un FCBP, anche se hanno avuto una vasectomia di successo; una FCBP è una donna sessualmente matura che: 1) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale, o 2) non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi (ovvero, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento prima di 24 mesi consecutivi); tutti i pazienti devono essere consigliati da un consulente qualificato ogni 28 giorni sulle precauzioni in gravidanza e sui rischi di esposizione fetale
• Nessuna positività nota per anticorpi anti-chimerici umani (HACA).
• Non è consentita alcuna terapia anticoagulante con warfarin; i pazienti non devono aver ricevuto warfarin nei 28 giorni precedenti la registrazione; può essere utilizzato un anticoagulante alternativo
• I pazienti non devono ricevere un trattamento concomitante con altri farmaci sperimentali
• I pazienti non devono avere una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a lenalidomide, ibrutinib o altri agenti utilizzati nello studio
• I pazienti non devono avere la presenza di trombocitopenia trasfusione-dipendente

• Nessuna malattia cardiovascolare clinicamente significativa attualmente attiva, incluse le seguenti:

  • Nessuna aritmia incontrollata
  • Nessuna insufficienza cardiaca congestizia
  • Nessuna malattia cardiaca di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association
  • Nessuna storia di infarto del miocardio, trombosi venosa profonda o arteriosa nei 6 mesi precedenti la registrazione

• Nessun precedente tumore maligno con le eccezioni elencate di seguito:

  • Neoplasia trattata con intento curativo e senza evidenza di malattia attiva per più di 3 anni prima dello screening e ritenuta a basso rischio di recidiva dal medico curante
  • Cancro della pelle non melanomatoso adeguatamente trattato o melanoma lentigo maligna senza evidenza attuale di malattia
  • Carcinoma cervicale adeguatamente trattato in situ senza evidenza attuale di malattia
• I pazienti devono avere >= 18 anni di età
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.000/microlitro (dovrebbe essere presente indipendentemente dal fattore di crescita o dal supporto trasfusionale per almeno 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) = < 2,5 x limite superiore della norma (ULN) (dovrebbe essere presente indipendentemente dal fattore di crescita o dal supporto trasfusionale per almeno 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio)
• Bilirubina totale = < 1,5 x ULN a meno che non sia attribuibile alla sindrome di Gilbert (dovrebbe essere presente indipendentemente dal fattore di crescita o dal supporto trasfusionale per almeno 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio)
• Clearance della creatinina > 60 ml/min (i pazienti in dialisi non sono idonei); da calcolare con il metodo di Cockcroft-Gault, utilizzando il peso effettivo (dovrebbe essere presente indipendentemente dal fattore di crescita o dal supporto trasfusionale per almeno 7 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio)
• Creatinina = < 2 x ULN (dovrebbe essere presente indipendentemente dal fattore di crescita o dal supporto trasfusionale per almeno 7 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio)
• Conta piastrinica >= 75.000/microlitro (dovrebbe essere presente indipendentemente dal fattore di crescita o dal supporto trasfusionale per almeno 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio)