Rytuksymab, lenalidomid i ibrutynib w leczeniu pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem grudkowym w stadium II-IV

Kryteria przyjęcia:

• Wcześniej nieleczony, potwierdzony histologicznie chłoniak grudkowy, stopień I, II lub IIIa w klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) (> 15 centroblastów w polu dużej mocy z obecnością centrocytów), który jest w stadium III, IV lub masywny (tj. pojedyncza masa >= 7 cm w dowolnym pomiarze jednowymiarowym) stopień II i wymaga leczenia według uznania lekarza pierwszego kontaktu

  • Biopsje szpiku kostnego jako jedyna metoda diagnozy są niedopuszczalne, ale można je wykonać w połączeniu z biopsjami węzłów chłonnych; aspiraty cienkoigłowe nie nadają się do diagnozy
  • Niedostarczenie próbek patologicznych w ciągu 60 dni od rejestracji pacjenta zostanie uznane za poważne naruszenie protokołu
  • Instytucjonalna cytometria przepływowa lub immunohistochemia muszą potwierdzić ekspresję antygenu klastra różnicowania 20 (CD20)
  • Wszystkie ryzyka według międzynarodowego wskaźnika prognostycznego chłoniaka grudkowego (FLIPI): 0-5 czynników ryzyka
• Brak wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej chłoniaka nieziarniczego (NHL), w tym chemioterapii lub immunoterapii (np. terapii opartej na przeciwciałach monoklonalnych), radioterapii lub radioimmunoterapii
• W przypadku chorób innych niż NHL nie chemioterapii, radioterapii ani poważnych operacji w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C) od włączenia; żadnych pacjentów, u których trwają działania niepożądane środków podawanych wcześniej niż 4 tygodnie wcześniej
• Brak wcześniejszej ekspozycji na którykolwiek z badanych czynników
• Brak kortykosteroidów w ciągu dwóch tygodni przed włączeniem do badania, z wyjątkiem leczenia podtrzymującego choroby niezłośliwej; dawka kortykosteroidu lub prednizonu (lub jego odpowiednika) nie powinna przekraczać 20 mg na dobę; dozwolona jest premedykacja kortykosteroidami przed rytuksymabem
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) musi wynosić =< 2

• Mierzalna choroba musi być obecna w badaniu fizykalnym lub badaniach obrazowych; sama niemierzalna choroba jest nie do zaakceptowania; dopuszczalna jest dowolna masa guza > 1 cm; uszkodzenia, które są uważane za niemierzalne, obejmują:

  • Zmiany kostne (zmiany, jeśli są obecne, należy odnotować)
  • wodobrzusze
  • Wysięk opłucnowy/osierdziowy
  • Zapalenie naczyń chłonnych skóry/płuc
  • Szpik kostny (należy odnotować zajęcie przez NHL)

• Pacjenci z zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) kwalifikują się, pod warunkiem, że spełniają następujące warunki:

  • Brak dowodów na koinfekcję wirusem zapalenia wątroby typu B lub C
  • Liczba komórek CD4+ >= 400/mm^3
  • Brak dowodów na istnienie opornych szczepów wirusa HIV
  • Jeśli nie stosuje się terapii przeciw HIV, miano wirusa HIV < 10 000 kopii Kwas rybonukleinowy (RNA) HIV/ml
  • W przypadku leczenia przeciw HIV miano wirusa HIV < 50 kopii HIV RNA/ml
  • Brak historii stanów definiujących zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS).
  • Niestosowanie silnych inhibitorów lub induktorów cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A, polipeptydu 4/5 (CYP3A4/5)
• Brak znanego zajęcia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez chłoniaka
• Brak leczenia silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4/5
• Brak dowodów na aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C (tj. brak dodatniego wyniku serologicznego na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B [HBV] lub wirusowi zapalenia wątroby typu C [HCV]); Pacjenci seropozytywni HBV (antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] +) kwalifikują się, jeśli są ściśle monitorowani w celu wykrycia czynnego zakażenia HBV za pomocą badania kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) HBV i otrzymują terapię supresyjną lamiwudyną lub inną terapię supresyjną HBV przez 6 miesięcy po ostatnią dawkę rytuksymabu
• Brak historii rumienia wielopostaciowego, martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka lub zespołu Stevensa-Johnsona
• Brak historii niekontrolowanych napadów
• Brak choroby autoimmunologicznej wymagającej aktywnej immunosupresji
• Brak krwotoku śródczaszkowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Pacjenci nie mogą być w ciąży ani karmić piersią; kobiety w wieku rozrodczym (FCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu o czułości co najmniej 25 mIU/ml w ciągu 10-14 dni i ponownie w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem pierwszego cyklu leczenia lenalidomidem; ponadto muszą albo zobowiązać się do ciągłej abstynencji od stosunków heteroseksualnych, albo rozpocząć DWIE akceptowalne metody kontroli urodzeń: jedną wysoce skuteczną metodę i jedną dodatkową skuteczną metodę W TYM SAMYM CZASIE, co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem stosowania lenalidomidu; FCBP musi również wyrazić zgodę na przeprowadzanie testów ciążowych; mężczyźni muszą wyrazić zgodę na używanie lateksowej prezerwatywy podczas kontaktu seksualnego z FCBP, nawet jeśli przeszli udaną wazektomię; FCBP to dojrzała płciowo kobieta, która: 1) nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników, lub 2) nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w jakimkolwiek czasie poprzedzającym 24 kolejne miesiące); wszystkie pacjentki muszą być co 28 dni konsultowane przez przeszkolonego doradcę w sprawie środków ostrożności w czasie ciąży i ryzyka narażenia płodu
• Brak znanych ludzkich przeciwciał przeciw chimerom (HACA).
• Niedozwolona jest antykoagulacja warfaryną; pacjenci nie mogli otrzymywać warfaryny w ciągu 28 dni przed rejestracją; można zastosować alternatywny antykoagulant
• Pacjenci nie mogą być jednocześnie leczeni innymi badanymi lekami
• Pacjenci nie mogą mieć historii reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do lenalidomidu, ibrutynibu lub innych środków stosowanych w badaniu
• U pacjentów nie może występować małopłytkowość zależna od transfuzji

• Brak aktualnie czynnej, istotnej klinicznie choroby układu krążenia, w tym następujących:

  • Brak niekontrolowanej arytmii
  • Brak zastoinowej niewydolności serca
  • Brak choroby serca klasy 3 lub 4 zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association
  • Brak historii zawału mięśnia sercowego, zakrzepicy żył głębokich lub tętniczych w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją

• Brak wcześniejszego nowotworu złośliwego z wyjątkami wymienionymi poniżej:

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez oznak aktywnej choroby przez ponad 3 lata przed badaniem przesiewowym i uznawany przez lekarza prowadzącego za obarczony niskim ryzykiem nawrotu
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub czerniak soczewicowaty maligna bez aktualnych dowodów choroby
  • Odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ bez aktualnych dowodów choroby
• Pacjenci muszą mieć >= 18 lat
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1000/mikrolitr (powinna być obecna niezależnie od czynnika wzrostu lub wspomagania transfuzji przez co najmniej 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) = < 2,5 x górna granica normy (GGN) (powinna być obecna niezależnie od czynnika wzrostu lub wspomagania transfuzji przez co najmniej 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x GGN, chyba że można ją przypisać zespołowi Gilberta (powinna być obecna niezależnie od czynnika wzrostu lub wspomagania transfuzji przez co najmniej 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Klirens kreatyniny > 60 ml/min (pacjenci dializowani nie kwalifikują się); należy obliczyć metodą Cockcrofta-Gaulta, stosując rzeczywistą wagę (powinna być obecna niezależnie od czynnika wzrostu lub wspomagania transfuzji przez co najmniej 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Kreatynina =< 2 x GGN (powinna być obecna niezależnie od czynnika wzrostu lub wspomagania transfuzją przez co najmniej 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Liczba płytek krwi >= 75 000/mikrolitr (powinna być obecna niezależnie od czynnika wzrostu lub wspomagania transfuzji przez co najmniej 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)