Rituximab, Lenalidomid og Ibrutinib til behandling af patienter med tidligere ubehandlet stadium II-IV follikulært lymfom

Inklusionskriterier:

• Tidligere ubehandlet, histologisk bekræftet follikulært lymfom, Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassifikationsgrad I, II eller IIIa (> 15 centroblaster pr. højeffektfelt med centrocytter til stede), dvs. trin III, IV eller omfangsrig (dvs. enkelt masse >= 7 cm i enhver endimensionel måling) fase II og kræver behandling efter primærlægens skøn

  • Knoglemarvsbiopsier som eneste diagnosemiddel er ikke acceptable, men de kan indsendes i forbindelse med nodalbiopsier; fine nålespirater er ikke acceptable til diagnose
  • Manglende indsendelse af patologiprøver inden for 60 dage efter patientregistrering vil blive betragtet som en alvorlig protokolovertrædelse
  • Institutionel flowcytometri eller immunhistokemi skal bekræfte cluster of differentiation 20 (CD20) antigenekspression
  • Al risiko ved follikulært lymfom internationalt prognostisk indeks (FLIPI): 0-5 risikofaktorer
• Ingen tidligere systemisk terapi for non-Hodgkin lymfom (NHL), inklusive kemoterapi eller immunterapi (f.eks. monoklonalt antistofbaseret terapi), strålebehandling eller radioimmunterapi
• For ikke-NHL-tilstande, ingen kemoterapi, strålebehandling eller større kirurgi inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C) efter tilmelding; ingen patienter, der har igangværende uønskede hændelser fra midler, der er administreret mere end 4 uger tidligere
• Ingen tidligere eksponering for nogen af ​​undersøgelsesmidlerne
• Ingen kortikosteroider inden for to uger før studiestart, undtagen vedligeholdelsesbehandling for en ikke-malign sygdom; dosis af kortikosteroid eller prednison (eller tilsvarende) bør ikke overstige 20 mg pr. dag; kortikosteroid præmedicinering til rituximab er tilladt
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus skal være =< 2

• Målbar sygdom skal være til stede enten ved fysisk undersøgelse eller billeddannelsesundersøgelser; ikke-målbar sygdom alene er ikke acceptabel; enhver tumormasse > 1 cm er acceptabel; læsioner, der anses for ikke-målbare, omfatter følgende:

  • Knoglelæsioner (læsioner, hvis de er til stede, bør noteres)
  • Ascites
  • Pleural/pericardial effusion
  • Lymphangitis cutis/pulmonis
  • Knoglemarv (involvering af NHL skal bemærkes)

• Patienter med human immundefektvirus (HIV) infektion er kvalificerede, forudsat at de opfylder følgende:

  • Ingen tegn på samtidig infektion med hepatitis B eller C
  • CD4+ celletal >= 400/mm^3
  • Ingen tegn på resistente stammer af HIV
  • Hvis ikke i anti-HIV-behandling, HIV-virusmængde < 10.000 kopier HIV-ribonukleinsyre (RNA)/ml
  • Ved anti-HIV-behandling, HIV-virusbelastning < 50 kopier HIV RNA/ml
  • Ingen historie med erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-definerende tilstande
  • Ingen brug af stærk cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4/5 (CYP3A4/5) hæmmere eller inducere
• Ingen kendt involvering af centralnervesystemet (CNS) af lymfom
• Ingen behandling med stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4/5
• Ingen tegn på aktive hepatitis B- eller C-infektioner (dvs. ingen positiv serologi for anti-hepatitis B-virus [HBV] eller anti-hepatitis C-virus [HCV]-antistoffer); HBV-seropositive patienter (hepatitis B overfladeantigen [HBsAg]+) er kvalificerede, hvis de overvåges nøje for tegn på aktiv HBV-infektion ved HBV-deoxyribonukleinsyre (DNA)-testning og modtager suppressiv behandling med lamivudin eller anden HBV-undertrykkende behandling indtil 6 måneder efter sidste rituximab dosis
• Ingen historie med erythema multiforme, toksisk epidermal nekrolyse eller Stevens-Johnsons syndrom
• Ingen historie med ukontrollerede anfald
• Ingen autoimmun lidelse, der kræver aktiv immunsuppression
• Ingen intrakraniel blødning inden for de sidste 6 måneder
• Patienter skal være ikke-gravide og ikke-amme; kvinder i den fødedygtige alder (FCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest med en følsomhed på mindst 25 mIU/ml inden for 10-14 dage og igen inden for 24 timer før påbegyndelse af cyklus 1 med lenalidomid; desuden skal de enten forpligte sig til fortsat afholdenhed fra heteroseksuelt samleje eller påbegynde TO acceptable metoder til prævention: én yderst effektiv metode og én yderligere effektiv metode SAMTIDIG, mindst 28 dage før start med lenalidomid; FCBP skal også acceptere igangværende graviditetstest; mænd skal acceptere at bruge et latexkondom under seksuel kontakt med en FCBP, selvom de har fået en vellykket vasektomi; en FCBP er en seksuelt moden kvinde, der: 1) ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi, eller 2) ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt forud for 24 på hinanden følgende måneder); alle patienter skal rådgives af en uddannet rådgiver hver 28. dag om graviditetsforholdsregler og risici for fostereksponering
• Ingen kendt positivitet for humant anti-kimært antistof (HACA).
• Ingen antikoagulering med warfarin er tilladt; patienter må ikke have modtaget warfarin inden for 28 dage før registrering; alternativt antikoagulant kan anvendes
• Patienter må ikke samtidig modtage behandling med andre forsøgslægemidler
• Patienter må ikke have en historie med allergiske reaktioner, der kan tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som lenalidomid, ibrutinib eller andre midler, der er brugt i undersøgelsen
• Patienter må ikke have tilstedeværelse af transfusionsafhængig trombocytopeni

• Ingen aktuelt aktiv klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder følgende:

  • Ingen ukontrolleret arytmi
  • Ingen kongestiv hjertesvigt
  • Ingen klasse 3 eller 4 hjertesygdom som defineret af New York Heart Association Functional Classification
  • Ingen historie med myokardieinfarkt, dyb venøs eller arteriel trombose inden for 6 måneder før registrering

• Ingen tidligere malignitet med undtagelserne nedenfor:

  • Malignitet behandlet med helbredende hensigter og uden tegn på aktiv sygdom i mere end 3 år før screening og menes at have lav risiko for tilbagefald af den behandlende læge
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanomatøs hudkræft eller lentigo maligna melanom uden aktuelle tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet cervikal carcinom in situ uden aktuelle tegn på sygdom
• Patienterne skal være >= 18 år
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.000/mikroliter (bør være til stede uafhængigt af vækstfaktor eller transfusionsstøtte i mindst 7 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x øvre normalgrænse (ULN) (bør være til stede uafhængigt af vækstfaktor eller transfusionsstøtte i mindst 7 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet)
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN, medmindre det kan tilskrives Gilberts syndrom (bør være til stede uafhængigt af vækstfaktor eller transfusionsstøtte i mindst 7 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet)
• Kreatininclearance > 60 ml/min (patienter i dialyse er ikke berettigede); beregnes ved Cockcroft-Gault-metoden, ved brug af faktisk vægt (bør være til stede uafhængigt af vækstfaktor eller transfusionsstøtte i mindst 7 dage før første dosis af forsøgslægemidlet)
• Kreatinin =< 2 x ULN (bør være til stede uafhængigt af vækstfaktor eller transfusionsstøtte i mindst 7 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet)
• Blodpladetal >= 75.000/mikroliter (bør være til stede uafhængigt af vækstfaktor eller transfusionsstøtte i mindst 7 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet)