Rituximabe, Lenalidomida e Ibrutinibe no tratamento de pacientes com linfoma folicular estágio II-IV não tratado anteriormente

Critério de inclusão:

• Linfoma folicular histologicamente confirmado sem tratamento anterior, classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) grau I, II ou IIIa (> 15 centroblastos por campo de alta potência com centrócitos presentes) que é estágio III, IV ou volumoso (isto é, massa única >= 7 cm em qualquer medida unidimensional) estágio II e requer terapia a critério do médico assistente

  • Biópsias de medula óssea como único meio de diagnóstico não são aceitáveis, mas podem ser apresentadas em conjunto com biópsias ganglionares; aspirados com agulha fina não são aceitáveis ​​para o diagnóstico
  • O não envio de amostras de patologia dentro de 60 dias após o registro do paciente será considerado uma violação grave do protocolo
  • A citometria de fluxo institucional ou a imuno-histoquímica devem confirmar a expressão do antígeno do grupo de diferenciação 20 (CD20)
  • Todos os riscos por índice prognóstico internacional de linfoma folicular (FLIPI): 0-5 fatores de risco
• Nenhuma terapia sistêmica anterior para linfoma não-Hodgkin (NHL), incluindo quimioterapia ou imunoterapia (por exemplo, terapia baseada em anticorpos monoclonais), radioterapia ou radioimunoterapia
• Para condições não relacionadas ao NHL, sem quimioterapia, radioterapia ou cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas ou mitomicina C) da inscrição; nenhum paciente que tenha eventos adversos contínuos de agentes administrados mais de 4 semanas antes
• Nenhuma exposição prévia a qualquer um dos agentes do estudo
• Nenhum corticosteróide dentro de duas semanas antes da entrada no estudo, exceto para terapia de manutenção para uma doença não maligna; dose de corticosteroide ou prednisona (ou equivalente) não deve exceder 20 mg por dia; pré-medicação com corticosteroide para rituximabe é permitida
• O status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) deve ser =< 2

• A doença mensurável deve estar presente no exame físico ou nos estudos de imagem; doença não mensurável por si só não é aceitável; qualquer massa tumoral > 1 cm é aceitável; As lesões consideradas não mensuráveis ​​incluem as seguintes:

  • Lesões ósseas (as lesões, se presentes, devem ser observadas)
  • ascite
  • Derrame pleural/pericárdico
  • Linfangite cutânea/pulmonar
  • Medula óssea (envolvimento por LNH deve ser observado)

• Pacientes com infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) são elegíveis, desde que atendam ao seguinte:

  • Nenhuma evidência de coinfecção com hepatite B ou C
  • contagem de células CD4+ >= 400/mm^3
  • Nenhuma evidência de cepas resistentes do HIV
  • Se não estiver em terapia anti-HIV, carga viral do HIV < 10.000 cópias de ácido ribonucléico (RNA) do HIV/mL
  • Se em terapia anti-HIV, carga viral do HIV < 50 cópias HIV RNA/mL
  • Sem história de condições definidoras da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS)
  • Sem uso de inibidores ou indutores fortes do citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4/5 (CYP3A4/5)
• Nenhum envolvimento conhecido do sistema nervoso central (SNC) por linfoma
• Nenhum tratamento com inibidores fortes ou indutores de CYP3A4/5
• Nenhuma evidência de infecções ativas por hepatite B ou C (ou seja, nenhuma sorologia positiva para anticorpos anti-vírus da hepatite B [HBV] ou anti-vírus da hepatite C [HCV]); Pacientes soropositivos para VHB (antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] +) são elegíveis se forem monitorados de perto quanto à evidência de infecção ativa por VHB por teste de ácido desoxirribonucléico (DNA) VHB e receberem terapia supressiva com lamivudina ou outra terapia supressiva de VHB até 6 meses após o última dose de rituximabe
• Sem história de eritema multiforme, necrólise epidérmica tóxica ou síndrome de Stevens-Johnson
• Sem história de convulsões descontroladas
• Nenhuma doença autoimune que requeira imunossupressão ativa
• Sem hemorragia intracraniana nos últimos 6 meses
• As pacientes não devem estar grávidas nem amamentando; mulheres com potencial para engravidar (FCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo com sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL dentro de 10-14 dias e novamente dentro de 24 horas antes do início do ciclo 1 de lenalidomida; além disso, eles devem se comprometer com a abstinência contínua de relações heterossexuais ou iniciar DOIS métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade: um método altamente eficaz e um método eficaz adicional AO MESMO TEMPO, pelo menos 28 dias antes de iniciar a lenalidomida; FCBP também deve concordar com testes de gravidez em andamento; os homens devem concordar em usar um preservativo de látex durante o contato sexual com um FCBP, mesmo que tenham feito uma vasectomia bem-sucedida; uma FCBP é uma mulher sexualmente madura que: 1) não foi submetida a uma histerectomia ou ooforectomia bilateral, ou 2) não foi naturalmente pós-menopáusica por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento anterior a 24 meses consecutivos); todos os pacientes devem ser aconselhados por um conselheiro treinado a cada 28 dias sobre precauções na gravidez e riscos de exposição fetal
• Nenhuma positividade conhecida de anticorpo anti-quimérico humano (HACA)
• Nenhuma anticoagulação com varfarina é permitida; os pacientes não devem ter recebido varfarina nos 28 dias anteriores ao registro; anticoagulante alternativo pode ser usado
• Os pacientes não devem estar recebendo tratamento concomitante com outros medicamentos em investigação
• Os pacientes não devem ter histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante à lenalidomida, ibrutinibe ou outros agentes usados ​​no estudo
• Os pacientes não devem ter presença de trombocitopenia dependente de transfusão

• Nenhuma doença cardiovascular clinicamente significativa atualmente ativa, incluindo o seguinte:

  • Sem arritmia descontrolada
  • Sem insuficiência cardíaca congestiva
  • Nenhuma doença cardíaca classe 3 ou 4, conforme definido pela classificação funcional da New York Heart Association
  • Sem história de infarto do miocárdio, trombose arterial ou venosa profunda nos 6 meses anteriores ao registro

• Nenhuma malignidade prévia com as exceções listadas abaixo:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem evidência de doença ativa por mais de 3 anos antes da triagem e considerada de baixo risco de recorrência pelo médico assistente
  • Câncer de pele não melanoma tratado adequadamente ou lentigo maligno melanoma sem evidência atual da doença
  • Carcinoma cervical in situ adequadamente tratado sem evidência atual da doença
• Os pacientes devem ter >= 18 anos de idade
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.000/microlitro (deve estar presente independentemente do fator de crescimento ou suporte de transfusão por pelo menos 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo)
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) = < 2,5 x limite superior do normal (ULN) (deve estar presente independentemente do fator de crescimento ou suporte de transfusão por pelo menos 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo)
• Bilirrubina total = < 1,5 x LSN, a menos que seja atribuível à síndrome de Gilbert (deve estar presente independentemente do fator de crescimento ou suporte transfusional por pelo menos 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo)
• Depuração de creatinina > 60 mL/min (pacientes em diálise não são elegíveis); a ser calculado pelo método de Cockcroft-Gault, usando o peso real (deve estar presente independentemente do fator de crescimento ou suporte de transfusão por pelo menos 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo)
• Creatinina = < 2 x LSN (deve estar presente independentemente do fator de crescimento ou suporte de transfusão por pelo menos 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo)
• Contagem de plaquetas >= 75.000/microlitro (deve estar presente independentemente do fator de crescimento ou suporte de transfusão por pelo menos 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo)