Rituximab, lenalidomida e ibrutinib en el tratamiento de pacientes con linfoma folicular en estadio II-IV sin tratamiento previo

Criterios de inclusión:

• Linfoma folicular histológicamente confirmado, sin tratamiento previo, grado I, II o IIIa de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (> 15 centroblastos por campo de gran aumento con centrocitos presentes) en estadio III, IV o voluminoso (es decir, masa única >= 7 cm en cualquier medida unidimensional) estadio II y requiere terapia a criterio del médico primario

  • Las biopsias de médula ósea como único medio de diagnóstico no son aceptables, pero pueden enviarse junto con biopsias de ganglios; los aspirados con aguja fina no son aceptables para el diagnóstico
  • La falta de envío de muestras de patología dentro de los 60 días posteriores al registro del paciente se considerará una violación importante del protocolo.
  • La citometría de flujo institucional o la inmunohistoquímica deben confirmar la expresión del antígeno del grupo de diferenciación 20 (CD20)
  • Todo riesgo según el índice de pronóstico internacional de linfoma folicular (FLIPI): 0-5 factores de riesgo
• Sin tratamiento sistémico previo para el linfoma no Hodgkin (LNH), incluida quimioterapia o inmunoterapia (p. ej., tratamiento basado en anticuerpos monoclonales), radioterapia o radioinmunoterapia
• Para afecciones que no sean NHL, ninguna quimioterapia, radioterapia o cirugía mayor dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) de la inscripción; ningún paciente que tenga eventos adversos en curso por agentes administrados más de 4 semanas antes
• Sin exposición previa a ninguno de los agentes del estudio.
• Sin corticosteroides dentro de las dos semanas anteriores al ingreso al estudio, excepto para la terapia de mantenimiento para una enfermedad no maligna; la dosis de corticosteroides o prednisona (o su equivalente) no debe exceder los 20 mg por día; se permite la premedicación con corticoides para rituximab
• El estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) debe ser =< 2

• La enfermedad medible debe estar presente ya sea en el examen físico o en los estudios de imagen; la enfermedad no medible por sí sola no es aceptable; cualquier masa tumoral > 1 cm es aceptable; Las lesiones que se consideran no medibles incluyen las siguientes:

  • Lesiones óseas (las lesiones si están presentes deben anotarse)
  • ascitis
  • Derrame pleural/pericárdico
  • Linfangitis cutánea/pulmonar
  • Médula ósea (se debe tener en cuenta la participación de NHL)

• Los pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son elegibles, siempre que cumplan con lo siguiente:

  • Sin evidencia de coinfección con hepatitis B o C
  • Recuento de células CD4+ >= 400/mm^3
  • No hay evidencia de cepas resistentes del VIH
  • Si no recibe terapia anti-VIH, carga viral del VIH < 10 000 copias de ácido ribonucleico (ARN) del VIH/mL
  • Si recibe terapia anti-VIH, carga viral del VIH < 50 copias de ARN del VIH/mL
  • Sin antecedentes de condiciones definitorias del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)
  • Sin uso de inhibidores o inductores potentes del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4/5 (CYP3A4/5)
• No se conoce afectación del sistema nervioso central (SNC) por linfoma
• Sin tratamiento con inhibidores o inductores potentes de CYP3A4/5
• Sin evidencia de infecciones activas por hepatitis B o C (es decir, sin serología positiva para anticuerpos contra el virus de la hepatitis B [VHB] o contra el virus de la hepatitis C [VHC]); Los pacientes seropositivos para el VHB (antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] +) son elegibles si son monitoreados de cerca para detectar evidencia de infección activa por VHB mediante pruebas de ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB y reciben terapia supresora con lamivudina u otra terapia supresora del VHB hasta 6 meses después de la última dosis de rituximab
• Sin antecedentes de eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica o síndrome de Stevens-Johnson
• Sin antecedentes de convulsiones no controladas
• Sin trastorno autoinmune que requiera inmunosupresión activa
• Sin hemorragia intracraneal en los últimos 6 meses
• Los pacientes no deben estar embarazadas ni en período de lactancia; las mujeres en edad fértil (FCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa con una sensibilidad de al menos 25 mIU/mL dentro de los 10 a 14 días y nuevamente dentro de las 24 horas antes de comenzar el ciclo 1 de lenalidomida; además, deben comprometerse a continuar la abstinencia de las relaciones heterosexuales o comenzar con DOS métodos aceptables de control de la natalidad: un método altamente efectivo y un método efectivo adicional AL MISMO TIEMPO, al menos 28 días antes de comenzar con lenalidomida; FCBP también debe estar de acuerdo con las pruebas de embarazo en curso; los hombres deben estar de acuerdo en usar un condón de látex durante el contacto sexual con un FCBP, incluso si han tenido una vasectomía exitosa; una FCBP es una mujer sexualmente madura que: 1) no se ha sometido a una histerectomía ni a una ovariectomía bilateral, o 2) no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido la menstruación en cualquier momento anterior a los 24 meses consecutivos); todos los pacientes deben ser asesorados por un consejero capacitado cada 28 días sobre las precauciones del embarazo y los riesgos de exposición fetal
• Sin positividad conocida de anticuerpos antiquiméricos humanos (HACA)
• No se permite la anticoagulación con warfarina; los pacientes no deben haber recibido warfarina dentro de los 28 días anteriores al registro; se puede usar un anticoagulante alternativo
• Los pacientes no deben recibir tratamiento concurrente con otros medicamentos en investigación.
• Los pacientes no deben tener antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a lenalidomida, ibrutinib u otros agentes utilizados en el estudio.
• Los pacientes no deben tener presencia de trombocitopenia dependiente de transfusiones.

• Ninguna enfermedad cardiovascular clínicamente significativa actualmente activa, incluidas las siguientes:

  • Sin arritmia descontrolada
  • Sin insuficiencia cardiaca congestiva
  • Sin enfermedad cardíaca de clase 3 o 4 según la definición de la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York
  • Sin antecedentes de infarto de miocardio, trombosis arterial o venosa profunda en los 6 meses anteriores al registro

• Sin malignidad previa con las excepciones que se enumeran a continuación:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin evidencia de enfermedad activa durante más de 3 años antes de la selección y considerada como de bajo riesgo de recurrencia por el médico tratante
  • Cáncer de piel no melanoma o melanoma lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia actual de enfermedad
  • Carcinoma cervical in situ tratado adecuadamente sin evidencia actual de enfermedad
• Los pacientes deben tener >= 18 años de edad
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1000/microlitro (debe estar presente independientemente del factor de crecimiento o el soporte de transfusión durante al menos 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 veces el límite superior normal (LSN) (debe estar presente independientemente del factor de crecimiento o el soporte de transfusión durante al menos 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio)
• Bilirrubina total = < 1,5 x ULN a menos que sea atribuible al síndrome de Gilbert (debe estar presente independientemente del factor de crecimiento o el apoyo de transfusión durante al menos 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio)
• Depuración de creatinina > 60 ml/min (los pacientes en diálisis no son elegibles); a calcular mediante el método de Cockcroft-Gault, utilizando el peso real (debe estar presente independientemente del factor de crecimiento o el apoyo de transfusión durante al menos 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio)
• Creatinina =< 2 x ULN (debe estar presente independientemente del factor de crecimiento o el soporte de transfusión durante al menos 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio)
• Recuento de plaquetas >= 75 000/microlitro (debe estar presente independientemente del factor de crecimiento o el soporte de transfusión durante al menos 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio)