未治療のステージ II ～ IV 濾胞性リンパ腫患者の治療におけるリツキシマブ、レナリドマイド、イブルチニブ

包含基準:

• 過去に治療を受けておらず、組織学的に確認された濾胞性リンパ腫、世界保健機関（WHO）分類グレードI、II、またはIIIa（中心細胞が存在し、高倍率視野あたり中心芽細胞が15個を超える）で、ステージIII、IV、またはバルキー（つまり、単一の塊>=）である一次元測定で 7 cm）ステージ II であり、主治医の裁量による治療が必要

  • 唯一の診断手段としての骨髄生検は受け入れられませんが、リンパ節生検と組み合わせて提出することはできます。細針吸引は診断には受け入れられません
  • 患者登録後 60 日以内に病理標本を提出しなかった場合は、重大なプロトコル違反とみなされます。
  • 施設内フローサイトメトリーまたは免疫組織化学により、分化クラスター 20 (CD20) 抗原の発現を確認する必要があります。
  • 濾胞性リンパ腫国際予後指数 (FLIPI) によるすべてのリスク: 0 ～ 5 の危険因子
• 非ホジキンリンパ腫（NHL）に対する化学療法または免疫療法（モノクローナル抗体ベースの療法など）、放射線療法、または放射性免疫療法を含む全身療法を行ったことがない
• 非NHL症状の場合、登録後4週間（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）以内に化学療法、放射線療法、または大手術を受けないこと。 4週間以上前に投与された薬剤による進行中の有害事象を患っている患者がいない
• どの治験薬にも以前に曝露されていない
• 非悪性疾患に対する維持療法を除き、研究参加前2週間以内にコルチコステロイドを投与していない。コルチコステロイドまたはプレドニゾン（またはその同等物）の用量は、1 日あたり 20 mg を超えてはなりません。リツキシマブに対するコルチコステロイドの前投薬は許可されています
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスは =< 2 である必要があります

• 測定可能な疾患は、身体検査または画像検査のいずれかで存在する必要があります。測定不可能な病気だけでは受け入れられません。腫瘍塊が 1 cm を超える場合は許容されます。測定不可能とみなされる病変には次のようなものがあります。

  • 骨病変（病変がある場合は注意する必要があります）
  • 腹水
  • 胸水/心嚢水
  • 皮膚リンパ管炎/肺リンパ管炎
  • 骨髄（NHLの関与に注意）

• ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 感染症患者は、以下の条件を満たす場合に対象となります。

  • B型肝炎またはC型肝炎との重複感染の証拠はない
  • CD4+ 細胞数 >= 400/mm^3
  • HIV 耐性株の証拠はない
  • 抗 HIV 療法を受けていない場合、HIV ウイルス量 < 10,000 コピー HIV リボ核酸 (RNA)/mL
  • 抗 HIV 療法を受けている場合、HIV ウイルス量 < 50 コピー HIV RNA/mL
  • 後天性免疫不全症候群（AIDS）の原因となる症状の既往がないこと
  • 強力なチトクロム P450、ファミリー 3、サブファミリー A、ポリペプチド 4/5 (CYP3A4/5) 阻害剤または誘導剤は使用していません。
• リンパ腫による中枢神経系 (CNS) の関与は知られていない
• CYP3A4/5 の強力な阻害剤または誘導剤による治療は行わない
• 活動性の B 型肝炎または C 型肝炎感染の証拠がない（つまり、抗 B 型肝炎ウイルス [HBV] または抗 C 型肝炎ウイルス [HCV] 抗体の陽性血清学的検査がない）。 HBV 血清陽性患者（B 型肝炎表面抗原 [HBsAg] +）は、HBV デオキシリボ核酸（DNA）検査により活動性 HBV 感染の証拠がないか注意深く監視されており、感染後 6 か月までラミブジンまたはその他の HBV 抑制療法による抑制療法を受けている場合に対象となります。リツキシマブの最後の用量
• 多形紅斑、中毒性表皮壊死融解症、またはスティーブンス・ジョンソン症候群の病歴がないこと
• 制御不能な発作の病歴がない
• 積極的な免疫抑制を必要とする自己免疫疾患がない
• 過去6か月以内に頭蓋内出血がないこと
• 患者は非妊娠および非授乳でなければなりません。妊娠の可能性のある女性（FCBP）は、レナリドマイドのサイクル 1 を開始する前 10 ～ 14 日以内に、また 24 時間以内に感度が少なくとも 25 mIU/mL の血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません。さらに、異性間性交を継続的に禁欲することを誓約するか、またはレナリドマイドを開始する少なくとも28日前に、2つの許容可能な避妊方法（1つの非常に効果的な方法と1つの追加の効果的な方法）を同時に開始する必要があります。 FCBP は継続的な妊娠検査にも同意する必要があります。男性は、たとえ精管切除術が成功したとしても、FCBPとの性的接触中にラテックスコンドームを使用することに同意しなければなりません。 FCBP とは、1) 子宮摘出術または両側卵巣摘出術を受けていない、または 2) 少なくとも連続 24 か月にわたって自然閉経していない (つまり、連続 24 か月以前のいずれかの時点で月経があった) 性的に成熟した女性です。すべての患者は、妊娠中の予防策と胎児への曝露のリスクについて、訓練を受けたカウンセラーから 28 日ごとにカウンセリングを受けなければなりません
• ヒト抗キメラ抗体 (HACA) 陽性は不明
• ワルファリンによる抗凝固薬は許可されません。患者は登録前 28 日以内にワルファリンの投与を受けていてはなりません。代替の抗凝固剤が使用される場合もあります
• 患者は他の治験薬との同時治療を受けてはなりません
• 患者は、レナリドミド、イブルチニブ、または研究で使用された他の薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴を持っていてはなりません
• 患者は輸血依存性血小板減少症を患っていてはなりません

• 以下を含む現在進行中の臨床的に重大な心血管疾患はない：

  • 制御されていない不整脈がない
  • うっ血性心不全はない
  • ニューヨーク心臓協会の機能分類で定義されているクラス 3 または 4 の心臓病がないこと
  • 登録前6か月以内に心筋梗塞、深部静脈血栓症または動脈血栓症の病歴がないこと

• 以下に挙げる例外を除いて、悪性腫瘍の既往歴がない。

  • 悪性腫瘍が治癒目的で治療され、スクリーニング前の3年以上活動性疾患の証拠がなく、治療医師によって再発のリスクが低いと考えられている
  • 現在の疾患の証拠がなく、適切に治療された非黒色腫性皮膚がんまたは悪性黒子黒色腫
  • 現在疾患の証拠がなく、適切に治療された子宮頸がん上皮内がん
• 患者は18歳以上である必要があります
• 絶対好中球数（ANC）>= 1,000/マイクロリットル（治験薬の初回投与前の少なくとも7日間、増殖因子または輸血支援とは無関係に存在する必要がある）
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）=< 2.5 x 正常値の上限（ULN）（治験薬の初回投与前の少なくとも7日間、成長因子または輸血サポートに関係なく存在する必要がある）
• ギルバート症候群に起因しない限り、総ビリルビン =< 1.5 x ULN (治験薬の初回投与前の少なくとも 7 日間、成長因子または輸血支援とは無関係に存在する必要がある)
• クレアチニンクリアランス > 60 mL/min (透析中の患者は対象外);実際の体重を使用して、コッククロフト・ゴールト法によって計算される（治験薬の初回投与前の少なくとも7日間、成長因子または輸血サポートとは無関係に存在する必要がある）
• クレアチニン =< 2 x ULN (治験薬の初回投与前の少なくとも 7 日間、成長因子または輸血補助とは無関係に存在する必要がある)
• 血小板数 >= 75,000/マイクロリットル（治験薬の初回投与前の少なくとも7日間、増殖因子または輸血サポートに関係なく存在する必要がある）