Rituximab, Lenalidomide og Ibrutinib i behandling av pasienter med tidligere ubehandlet stadium II-IV follikulært lymfom

Inklusjonskriterier:

• Tidligere ubehandlet, histologisk bekreftet follikulært lymfom, Verdens helseorganisasjon (WHO) klassifisering grad I, II eller IIIa (> 15 sentroblaster per høyeffektfelt med sentrocytter tilstede) som er stadium III, IV eller voluminøs (dvs. enkeltmasse >= 7 cm i enhver endimensjonal måling) stadium II og krever behandling etter primærlegens skjønn

  • Benmargsbiopsier som eneste diagnosemiddel er ikke akseptable, men de kan sendes inn i forbindelse med nodalbiopsier; finnålsaspirater er ikke akseptable for diagnose
  • Unnlatelse av å sende inn patologiprøver innen 60 dager etter pasientregistrering vil bli ansett som et alvorlig protokollbrudd
  • Institusjonell flowcytometri eller immunhistokjemi må bekrefte cluster of differentiation 20 (CD20) antigenekspresjon
  • All risiko ved follikulært lymfom internasjonal prognostisk indeks (FLIPI): 0-5 risikofaktorer
• Ingen tidligere systemisk terapi for non-Hodgkin lymfom (NHL) inkludert kjemoterapi eller immunterapi (f.eks. monoklonalt antistoffbasert terapi), strålebehandling eller radioimmunterapi
• For ikke-NHL-tilstander, ingen kjemoterapi, strålebehandling eller større kirurgi innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) etter registrering; ingen pasienter som har pågående bivirkninger fra midler administrert mer enn 4 uker tidligere
• Ingen tidligere eksponering for noen av studiemidlene
• Ingen kortikosteroider innen to uker før studiestart, bortsett fra vedlikeholdsbehandling for en ikke-malign sykdom; dose av kortikosteroid eller prednison (eller tilsvarende) bør ikke overstige 20 mg per dag; kortikosteroidpremedisinering for rituximab er tillatt
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus må være =< 2

• Målbar sykdom må være til stede enten ved fysisk undersøkelse eller bildediagnostikk; ikke-målbar sykdom alene er ikke akseptabel; enhver tumormasse > 1 cm er akseptabel; lesjoner som anses som ikke-målbare inkluderer følgende:

  • Benlesjoner (lesjoner hvis tilstede bør noteres)
  • Ascites
  • Pleural/perikardiell effusjon
  • Lymfangitt cutis/pulmonis
  • Benmarg (involvering av NHL bør noteres)

• Pasienter med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) er kvalifisert, forutsatt at de oppfyller følgende:

  • Ingen tegn på samtidig infeksjon med hepatitt B eller C
  • CD4+ celletall >= 400/mm^3
  • Ingen bevis for resistente stammer av HIV
  • Hvis ikke på anti-HIV-terapi, HIV-virusmengde < 10 000 kopier HIV-ribonukleinsyre (RNA)/ml
  • Ved anti-HIV-behandling, HIV-virusmengde < 50 kopier HIV RNA/ml
  • Ingen historie med ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-definerende tilstander
  • Ingen bruk av sterke cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4/5 (CYP3A4/5) hemmere eller induktorer
• Ingen kjent involvering av sentralnervesystemet (CNS) av lymfom
• Ingen behandling med sterke hemmere eller induktorer av CYP3A4/5
• Ingen bevis for aktive hepatitt B- eller C-infeksjoner (dvs. ingen positiv serologi for anti-hepatitt B-virus [HBV] eller anti-hepatitt C-virus [HCV] antistoffer); HBV-seropositive pasienter (hepatitt B-overflateantigen [HBsAg]+) er kvalifisert hvis de overvåkes nøye for bevis på aktiv HBV-infeksjon ved HBV-deoksyribonukleinsyre (DNA)-testing og mottar undertrykkende terapi med lamivudin eller annen HBV-undertrykkende terapi inntil 6 måneder etter siste rituximab-dose
• Ingen historie med erythema multiforme, toksisk epidermal nekrolyse eller Stevens-Johnsons syndrom
• Ingen historie med ukontrollerte anfall
• Ingen autoimmun lidelse som krever aktiv immunsuppresjon
• Ingen intrakraniell blødning de siste 6 månedene
• Pasienter må være ikke-gravide og ikke ammende; kvinner i fertil alder (FCBP) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest med en sensitivitet på minst 25 mIU/ml innen 10-14 dager og igjen innen 24 timer før syklus 1 med lenalidomid starter; videre må de enten forplikte seg til fortsatt avholdenhet fra heteroseksuelle samleie eller begynne TO akseptable metoder for prevensjon: én svært effektiv metode og én ekstra effektiv metode SAMTIDIG, minst 28 dager før start med lenalidomid; FCBP må også godta pågående graviditetstesting; menn må godta å bruke latekskondom under seksuell kontakt med en FCBP, selv om de har hatt en vellykket vasektomi; en FCBP er en seksuelt moden kvinne som: 1) ikke har gjennomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi, eller 2) ikke har vært naturlig postmenopausal i minst 24 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens på noe tidspunkt før 24 påfølgende måneder); alle pasienter må rådføres av en utdannet rådgiver hver 28. dag om forholdsregler ved graviditet og risiko for fostereksponering
• Ingen kjent positivitet for humant anti-kimerisk antistoff (HACA).
• Ingen antikoagulasjon med warfarin er tillatt; pasienter må ikke ha mottatt warfarin innen 28 dager før registrering; alternativ antikoagulant kan brukes
• Pasienter må ikke få samtidig behandling med andre undersøkelsesmedisiner
• Pasienter må ikke ha en historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som lenalidomid, ibrutinib eller andre midler brukt i studien
• Pasienter må ikke ha transfusjonsavhengig trombocytopeni

• Ingen for øyeblikket aktiv klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom inkludert følgende:

  • Ingen ukontrollert arytmi
  • Ingen kongestiv hjertesvikt
  • Ingen klasse 3 eller 4 hjertesykdom som definert av New York Heart Association Functional Classification
  • Ingen historie med hjerteinfarkt, dyp venøs eller arteriell trombose innen 6 måneder før registrering

• Ingen tidligere malignitet med unntakene som er oppført nedenfor:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten tegn på aktiv sykdom i mer enn 3 år før screening og følt seg med lav risiko for tilbakefall av den behandlende legen
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanomatøs hudkreft eller lentigo maligna melanom uten nåværende tegn på sykdom
  • Tilstrekkelig behandlet cervical carcinoma in situ uten nåværende tegn på sykdom
• Pasienter må være >= 18 år
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1000/mikroliter (bør være tilstede uavhengig av vekstfaktor eller transfusjonsstøtte i minst 7 dager før første dose av studiemedikamentet)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x øvre normalgrense (ULN) (bør være tilstede uavhengig av vekstfaktor eller transfusjonsstøtte i minst 7 dager før første dose av studiemedikamentet)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN med mindre det kan tilskrives Gilberts syndrom (bør være tilstede uavhengig av vekstfaktor eller transfusjonsstøtte i minst 7 dager før første dose av studiemedikamentet)
• Kreatininclearance > 60 ml/min (pasienter i dialyse er ikke kvalifisert); beregnes etter metoden til Cockcroft-Gault, ved bruk av faktisk vekt (bør være tilstede uavhengig av vekstfaktor eller transfusjonsstøtte i minst 7 dager før første dose av studiemedikamentet)
• Kreatinin =< 2 x ULN (bør være tilstede uavhengig av vekstfaktor eller transfusjonsstøtte i minst 7 dager før første dose av studiemedikamentet)
• Blodplateantall >= 75 000/mikroliter (bør være tilstede uavhengig av vekstfaktor eller transfusjonsstøtte i minst 7 dager før første dose av studiemedikamentet)