Rituximab, lenalidomid a ibrutinib v léčbě pacientů s dříve neléčeným folikulárním lymfomem stadia II-IV

Kritéria pro zařazení:

• Dříve neléčený, histologicky potvrzený folikulární lymfom, klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) stupeň I, II nebo IIIa (> 15 centroblastů na vysoce výkonné pole s přítomnými centrocyty), který je ve stadiu III, IV nebo objemný (tj. jedna hmota >= 7 cm při jakémkoli jednorozměrném měření) stadium II a vyžaduje terapii podle uvážení primáře

  • Biopsie kostní dřeně jako jediný způsob diagnózy nejsou přijatelné, ale mohou být předloženy ve spojení s biopsií uzlin; aspiráty jemnou jehlou nejsou pro diagnostiku přijatelné
  • Nepředložení patologických vzorků do 60 dnů od registrace pacienta bude považováno za závažné porušení protokolu
  • Institucionální průtoková cytometrie nebo imunohistochemie musí potvrdit expresi clusteru diferenciačního 20 (CD20) antigenu
  • Všechna rizika podle mezinárodního prognostického indexu folikulárního lymfomu (FLIPI): 0-5 rizikových faktorů
• Žádná předchozí systémová léčba non-Hodgkinského lymfomu (NHL), včetně chemoterapie nebo imunoterapie (např. terapie založená na monoklonálních protilátkách), radiační terapie nebo radioimunoterapie
• Pro non-NHL stavy žádná chemoterapie, radioterapie nebo velký chirurgický zákrok do 4 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) od zařazení; žádní pacienti, u kterých přetrvávají nežádoucí účinky z látek podávaných více než 4 týdny předtím
• Žádná předchozí expozice žádnému ze studovaných činidel
• Žádné kortikosteroidy během dvou týdnů před vstupem do studie, s výjimkou udržovací léčby nemaligního onemocnění; dávka kortikosteroidu nebo prednisonu (nebo jeho ekvivalentu) by neměla překročit 20 mg denně; Premedikace rituximabu kortikosteroidy je povolena
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) musí být =< 2

• Měřitelné onemocnění musí být přítomno buď při fyzikálním vyšetření, nebo při zobrazovacích studiích; samotná neměřitelná nemoc není přijatelná; jakákoliv nádorová hmota > 1 cm je přijatelná; Mezi léze, které jsou považovány za neměřitelné, patří:

  • Kostní léze (léze, pokud jsou přítomny, je třeba zaznamenat)
  • Ascites
  • Pleurální/perikardiální výpotek
  • Lymphangitis cutis/pulmonis
  • Kostní dřeň (je třeba vzít na vědomí zapojení NHL)

• Pacienti s infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) jsou způsobilí, pokud splňují následující podmínky:

  • Žádný důkaz koinfekce s hepatitidou B nebo C
  • Počet CD4+ buněk >= 400/mm^3
  • Žádný důkaz rezistentních kmenů HIV
  • Pokud není na anti-HIV terapii, virová zátěž HIV < 10 000 kopií HIV ribonukleové kyseliny (RNA)/ml
  • V případě anti-HIV terapie je virová zátěž HIV < 50 kopií HIV RNA/ml
  • Bez anamnézy stavů definujících syndrom získané imunodeficience (AIDS).
  • Žádné silné inhibitory nebo induktory cytochromu P450, rodina 3, podrodina A, polypeptid 4/5 (CYP3A4/5)
• Není známo žádné postižení centrálního nervového systému (CNS) lymfomem
• Žádná léčba silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4/5
• Žádný důkaz aktivních infekcí hepatitidy B nebo C (tj. žádná pozitivní sérologie na protilátky proti viru hepatitidy B [HBV] nebo proti viru hepatitidy C [HCV]); HBV séropozitivní pacienti (povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] +) jsou způsobilí, pokud jsou pečlivě sledováni na důkazy aktivní infekce HBV testováním HBV deoxyribonukleové kyseliny (DNA) a dostávají supresivní léčbu lamivudinem nebo jinou supresivní léčbu HBV do 6 měsíců po poslední dávka rituximabu
• Bez anamnézy erythema multiforme, toxické epidermální nekrolýzy nebo Stevens-Johnsonova syndromu
• Žádná historie nekontrolovaných záchvatů
• Žádná autoimunitní porucha, která by vyžadovala aktivní imunosupresi
• Žádné intrakraniální krvácení během posledních 6 měsíců
• Pacientky musí být netěhotné a nekojící; ženy ve fertilním věku (FCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči s citlivostí alespoň 25 mIU/ml během 10-14 dnů a znovu během 24 hodin před zahájením cyklu 1 lenalidomidu; dále se musí buď zavázat k pokračující abstinenci od heterosexuálního styku, nebo zahájit DVĚ přijatelné metody antikoncepce: jednu vysoce účinnou metodu a jednu další účinnou metodu SOUČASNĚ, alespoň 28 dní před zahájením lenalidomidu; FCBP musí také souhlasit s průběžnými těhotenskými testy; muži musí souhlasit s použitím latexového kondomu během sexuálního kontaktu s FCBP, i když mají úspěšnou vazektomii; FCBP je sexuálně zralá žena, která: 1) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii, nebo 2) nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli před 24 po sobě jdoucími měsíci); všechny pacientky musí každých 28 dní konzultovat vyškolený poradce o preventivních opatřeních v těhotenství a rizicích expozice plodu
• Žádná známá pozitivita lidské anti-chimérické protilátky (HACA).
• Žádná antikoagulace warfarinem není povolena; pacienti nesmí dostat warfarin během 28 dnů před registrací; lze použít alternativní antikoagulancia
• Pacienti nesmí dostávat souběžnou léčbu s jinými hodnocenými léky
• Pacienti nesmí mít v anamnéze alergické reakce přisuzované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako lenalidomid, ibrutinib nebo jiná činidla použitá ve studii
• Pacienti nesmí mít trombocytopenii závislou na transfuzi

• Žádné v současnosti aktivní klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně následujících:

  • Žádná nekontrolovaná arytmie
  • Žádné městnavé srdeční selhání
  • Žádné srdeční onemocnění třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association
  • Bez anamnézy infarktu myokardu, hluboké žilní nebo arteriální trombózy během 6 měsíců před registrací

• Žádná předchozí malignita s výjimkami uvedenými níže:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známek aktivního onemocnění déle než 3 roky před screeningem a ošetřující lékař pociťoval jako nízkoriziko recidivy
  • Adekvátně léčená nemelanomatózní rakovina kůže nebo lentigo maligna melanom bez současných známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom děložního čípku in situ bez současných známek onemocnění
• Pacienti musí být starší 18 let
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 000/mikrolitr (měl by být přítomen nezávisle na růstovém faktoru nebo podpoře transfuze alespoň 7 dní před první dávkou studovaného léku)
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x horní hranice normálu (ULN) (měly by být přítomny nezávisle na růstovém faktoru nebo transfuzní podpoře alespoň 7 dní před první dávkou studovaného léku)
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ULN, pokud nelze přičíst Gilbertovu syndromu (měl by být přítomen nezávisle na růstovém faktoru nebo podpoře transfuze alespoň 7 dní před první dávkou studovaného léku)
• Clearance kreatininu > 60 ml/min (pacienti na dialýze nejsou způsobilí); vypočítá se metodou Cockcroft-Gault za použití skutečné hmotnosti (měla by být přítomna nezávisle na růstovém faktoru nebo transfuzní podpoře alespoň 7 dní před první dávkou studovaného léku)
• Kreatinin = < 2 x ULN (měl by být přítomen nezávisle na růstovém faktoru nebo podpoře transfuze alespoň 7 dní před první dávkou studovaného léku)
• Počet krevních destiček >= 75 000/mikrolitr (měl by být přítomen nezávisle na růstovém faktoru nebo podpoře transfuze alespoň 7 dní před první dávkou studovaného léku)