Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Иммунотерапия Т-клеточного рецептора, нацеленная на NY-ESO-1, у пациентов с раком, экспрессирующим NY-ESO-1

1 марта 2021 г. обновлено: Steven Rosenberg, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Фаза II исследования метастатического рака, который экспрессирует NY-ESO-1, с использованием лимфоистощающего кондиционирования с последующей инфузией анти-NY ESO-1 мышиных лимфоцитов, сконструированных с помощью TCR-гена

Фон:

Отделение хирургии Национального института рака (NCI) разработало экспериментальную терапию для лечения пациентов с раком, которая включает в себя взятие лейкоцитов у пациента, выращивание их в лаборатории в большом количестве, их генетическую модификацию, а затем возвращение клеток в организм. пациент. В предыдущем исследовании Отделение хирургии NCI использовало ген анти-ESO-1 и тип вируса (ретровирус) для создания этих клеток, борющихся с опухолью (клетки анти-ESO-1). Около половины пациентов, получивших это лечение, испытали уменьшение размеров своих опухолей. В этом исследовании мы используем несколько иной метод получения клеток анти-ESO-1, который, как мы надеемся, будет лучше уменьшать размеры опухолей.

Цели:

Цель этого исследования — выяснить, могут ли эти борющиеся с опухолью клетки (генетически модифицированные клетки), которые экспрессируют рецептор молекулы ESO-1 на своей поверхности, вызывать уменьшение опухоли, и выяснить, безопасно ли это лечение.

Право на участие:

- Пациенты в возрасте 15 лет и старше с раком, у которого есть молекула ESO-1 на их опухолях.

Дизайн:

  • Стадия работы: пациенты будут наблюдаться амбулаторно в клиническом центре Национального института здравоохранения (NIH) и проходить анамнез и физикальное обследование, сканирование, рентген, лабораторные анализы и другие тесты по мере необходимости.
  • Лейкаферез: если пациенты соответствуют всем требованиям для исследования, они будут подвергнуты лейкаферезу, чтобы получить лейкоциты для производства клеток против ESO-1. {Лейкаферез — обычная процедура, при которой у пациента удаляются только лейкоциты.}
  • Лечение: как только их клетки вырастут, пациенты будут госпитализированы для проведения кондиционирующей химиотерапии, клеток анти-ESO-1 и альдеслейкина. Они пробудут в больнице около 4 недель для лечения.
  • Последующее наблюдение: пациенты будут возвращаться в клинику для физического осмотра, обзора побочных эффектов, лабораторных анализов и сканирования примерно каждые 1-3 месяца в течение первого года, а затем каждые 6 месяцев до 1 года, пока их опухоли уменьшаются. . Повторные визиты занимают до 2 дней.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

ТОЧНОСТЬ

Фон:

  • Мы сконструировали единственный ретровирусный вектор, который содержит обе и <= цепи мышиного Т-клеточного рецептора (mTCR), который распознает опухолевой антиген плоскоклеточной карциномы пищевода-1 (NY-ESO-1) (ESO) Нью-Йорка, который может быть используется для опосредования генетического переноса этого Т-клеточного рецептора (TCR) с высокой эффективностью.
  • При совместном культивировании с человеческим серотипом лейкоцитарного антигена в группе серотипа HLA-A (HLA-A2) и двойными положительными опухолями ESO Т-клетки, трансдуцированные анти-ESO mTCR, секретировали значительные количества интерферонов (IFN)- >= с высокой специфичностью.

Основная цель:

- Определить, может ли введение лимфоцитов периферической крови (PBL), сконструированных против ESO mTCR, плюс высокие дозы альдеслейкина после немиелоаблативного подготовительного режима лимфоидного истощения привести к объективной регрессии опухоли у пациентов с метастатическим раком, включая меланому, экспрессирующую антиген ESO. .

Право на участие:

  • Возраст больше или равен 15 годам и меньше или равен 70 годам. Пациенты в возрасте 15-17 лет должны весить не менее 50 кг.
  • HLA-A*0201 положительный
  • Метастатический рак, включая меланому, опухоли которого экспрессируют антиген ESO.
  • Ранее получали и не реагировали на лечение или рецидивировали после получения стандартной помощи при метастатическом заболевании.
  • Нет противопоказаний к назначению высоких доз альдеслейкина.

Дизайн:

  • Мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC), полученные с помощью лейкафереза, будут культивировать в присутствии моноклонального антитела к CD3 (OKT3) и альдеслейкина для стимуляции роста Т-клеток.
  • Трансдукцию инициируют путем воздействия на клетки супернатанта ретровирусного вектора, содержащего анти-ESO гены mTCR. Этот mTCR нацелен на тот же самый эпитоп, что и человеческий Т-клеточный рецептор (hTCR).
  • Все пациенты будут получать немиелоаблативную препаративную схему лечения циклофосфамидом и флударабином, истощающую лимфоциты.
  • В 0-й день пациенты будут получать РВМС, трансдуцированные геном mTCR против ESO, а затем начнут принимать высокие дозы альдеслейкина.
  • Полная оценка поражений, поддающихся оценке, будет проведена через 6 недель (+/- 2 недели) после введения клеточного продукта.
  • Исследование будет проводиться с использованием оптимального плана фазы II (Simon R, Controlled Clinical Trials 10:1-10, 1989). Цель будет заключаться в том, чтобы определить, может ли комбинация высокой дозы альдеслейкина, химиотерапии, истощающей лимфоциты, и анти-ESO TCR-генных лимфоцитов быть связана с частотой клинического ответа, которая может исключить 5% (p0 = 0,05) в пользу со скромной частотой 20% частичного ответа (PR) + полного ответа (CR) (p1 = 0,20).
  • Всего может быть зачислено до 43 пациентов (41, плюс допускается до 2 пациентов, не подлежащих оценке).

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

11

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 15 лет до 70 лет (ВЗРОСЛЫЙ, OLDER_ADULT, РЕБЕНОК)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

  • КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ - ПАЦИЕНТЫ С СОЛИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ И МЕЛАНОМОЙ:
  • Поддающийся измерению (в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.0) метастатический рак или местно-распространенное рефрактерное/рецидивирующее злокачественное новообразование, включая меланому, экспрессирующую ESO, по оценке одним из следующих методов: полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (RT-PCR) на опухолевой ткани, иммуногистохимия резецированной ткани или сывороточные антитела, реагирующие с ESO.
  • Подтверждение диагноза метастатического рака, включая меланому, лабораторией патологии Национального института рака (NCI).
  • Пациенты должны ранее получать стандартную терапию первой линии (или эффективные режимы химиотерапии спасения) по поводу метастатического заболевания, если известно, что они эффективны для этого заболевания, и либо не дать ответа (прогрессирующее заболевание), либо иметь рецидив.
  • Пациенты с 3 или менее метастазами в головной мозг, диаметром менее 1 см и бессимптомными, имеют право на участие. Поражения, которые лечили с помощью стереотаксической радиохирургии, должны быть клинически стабильными в течение 1 месяца после лечения, чтобы пациент соответствовал критериям. Пациенты с хирургически резецированными метастазами в головной мозг имеют право на участие.
  • С момента любой предшествующей системной терапии на момент получения пациентом подготовительного режима должно пройти более четырех недель, а токсичность пациента должна снизиться до степени 1 или ниже (за исключением токсичности, такой как алопеция или витилиго).

Примечание. Пациенты могут подвергаться незначительным хирургическим вмешательствам в течение последних трех недель, если все проявления токсичности восстановились до 1 степени или ниже.

Примечание. Пациентам, которые ранее получали ипилимумаб и у которых задокументирована токсичность желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), должна быть проведена нормальная колоноскопия с нормальными биоптатами толстой кишки.

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ - ПАЦИЕНТЫ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ МЕНИНГИОМОЙ:

- Гистологически подтвержденная рецидивирующая менингиома или агрессивная менингиома.

Примечание. Подтверждение экспрессии ESO и патологии не требуется у пациентов с окончательными радиологическими признаками нерезектабельной менингиомы, у которых лучевая терапия без биопсии является стандартным лечением.

  • Рецидивирующее заболевание/прогрессирование после получения всех стандартных методов лечения, которые должны включать следующее:

    • Хирургическая резекция, если это возможно.
    • Окончательная лучевая терапия нерезектабельной менингиомы или рецидивирующей менингиомы после резекции.
  • По крайней мере, через 4 недели после операции и не менее чем через 3 месяца после лучевой терапии с исчезновением сопутствующих токсических явлений.
  • Измеряемое заболевание при магнитно-резонансной томографии (МРТ).
  • Внутричерепных кровоизлияний в анамнезе нет.
  • У пациентов с нейрофиброматозом (НФ) в анамнезе могут быть другие стабильные опухоли центральной нервной системы (ЦНС), такие как шваннома, невринома слухового нерва или эпендимома, только если эти поражения были стабильными в течение последних 6 месяцев.
  • Пациенты должны получать стабильную дозу стероидов в течение как минимум 5 дней до исходной визуализации.

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ - ВСЕ ПАЦИЕНТЫ:

  • Возраст больше или равен 15 годам и меньше или равен 70 годам.
  • Пациент или его родитель (родители)/законный опекун (опекуны) (если возраст пациента < 18 лет) может понять и готов подписать письменное информированное согласие. Письменное согласие будет получено для участников в возрасте до 18 лет.
  • Все участники старше 18 лет должны быть готовы подписать доверенность на длительный срок.
  • Клинический статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
  • Пациенты в возрасте 15-17 лет весят больше или равно 50 кг.
  • Серотип человеческого лейкоцитарного антигена в группе серотипов HLA-A (HLA-A*0201) положительный.
  • Пациенты обоих полов должны быть готовы практиковать противозачаточные средства с момента включения в это исследование и в течение четырех месяцев после лечения.
  • Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность из-за потенциально опасного воздействия лечения на плод.

  • Серология

    • Серонегативное антитело к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ). (Экспериментальное лечение, оцениваемое в этом протоколе, зависит от интактной иммунной системы. У ВИЧ-серопозитивных пациентов может быть снижена иммунная компетентность и, следовательно, они могут быть менее чувствительны к экспериментальному лечению и более восприимчивы к его токсичности.)
    • Серонегативны в отношении антигена гепатита В и серонегативны в отношении антител к гепатиту С. Если тест на антитела к гепатиту С положительный, то пациент должен быть проверен на наличие антигена с помощью ОТ-ПЦР и иметь отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (РНК ВГС).

  • Гематология

    • Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) более 1000/мкл (3) без поддержки филграстимом
    • Лейкоциты (WBC) больше или равны 3000/мм(3)
    • Количество тромбоцитов больше или равно 100 000/мм (3)
    • Гемоглобин выше 8,0 г/дл. Субъекты могут быть перелиты, чтобы достичь этого порога.

  • Химия:

    • Уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ)/аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке меньше или равен 2,5-кратному превышению верхней границы нормы
    • Креатинин сыворотки меньше или равен 1,6 мг/дл
    • Общий билирубин меньше или равен 1,5 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть меньше 3,0 мг/дл.
  • Субъекты должны быть зарегистрированы совместно в протоколе 03-C-0277.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

  • Женщины детородного возраста, которые беременны или кормят грудью из-за потенциально опасных последствий лечения для плода или младенца.
  • Любая форма первичного иммунодефицита (например, тяжелый комбинированный иммунодефицит).
  • Активные системные инфекции, требующие противоинфекционного лечения, нарушения свертывания крови или любые другие активные или некомпенсированные серьезные медицинские заболевания.
  • Параллельные оппортунистические инфекции (экспериментальное лечение, оцениваемое в этом протоколе, зависит от интактной иммунной системы. Пациенты со сниженной иммунной компетентностью могут быть менее чувствительны к экспериментальному лечению и более восприимчивы к его токсичности).
  • Сопутствующая системная стероидная терапия.
  • Тяжелая реакция гиперчувствительности немедленного типа на циклофосфамид, флударабин или альдеслейкин в анамнезе.
  • История коронарной реваскуляризации или ишемических симптомов.

  • Документированная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) меньше или равна 45% у пациентов:

    • Возраст больше или равен 65 годам
    • С клинически значимыми предсердными и/или желудочковыми аритмиями, включая, но не ограничиваясь: мерцательной аритмией, желудочковой тахикардией, блокадой сердца второй или третьей степени или ишемической болезнью сердца и/или болью в груди в анамнезе.

  • Документально подтвержденный объем форсированного выдоха 1 (ОФВ1) меньше или равен 60 % от прогнозируемого у пациентов с:

    • Продолжительный анамнез курения сигарет (более или равно 20 пачек в год с прекращением курения в течение последних двух лет).
    • Симптомы дыхательной недостаточности.
  • Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: УХОД
  • Распределение: Нет данных
  • Интервенционная модель: SINGLE_GROUP
  • Маскировка: НИКТО

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: 1/Циклофосфамид и флударабин + анти-ESO мышиный TCR, трансдуцированный PBL + HD альдеслейкин
Немиелоаблативная, лимфодеплетирующая препаративная схема циклофосфамида и флударабина + анти-ESO мышиный T-клеточный рецептор (TCR), трансдуцированный PBL + высокие дозы (HD) альдеслейкина
Биологический: Анти-NY ESO-1 mTCR PBL
День 0: Клетки будут вводиться внутривенно (в/в) в отделении ухода за пациентами в течение 20-30 минут.
Лекарство: Циклофосфамид
Дни -7 и -6: циклофосфамид 60 мг/кг/день X 2 дня внутривенно (в/в) в 250 мл 5% декстрозы в воде (D5W), вводимый одновременно с месной 15 мг/кг/день в течение 1 часа x 2 дня.
Другие имена:
  • Цитоксан
Лекарство: Флударабин
Дни от -7 до -3: флударабин 25 мг/м^2/день внутривенно (IVPB) ежедневно в течение 30 минут в течение 5 дней.
Другие имена:
  • Флудара
Лекарство: Альдеслейкин
Алдеслейкин 720 000 МЕ/кг внутривенно (в/в) (в зависимости от общей массы тела) в течение 15 минут каждые 8 ​​часов, начиная с 24 часов после инфузии клеток и продолжая до 5 дней (максимум 15 доз).
Другие имена:
  • Пролейкин

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Процент участников с ответом
Временное ограничение: Через 6 и 12 недель после инфузии клеток, затем каждые 3 месяца x3, затем каждые 6 месяцев x 2, затем по усмотрению главного исследователя (PI), до пяти лет или при прогрессировании заболевания.
Процент пациентов с клиническим ответом (полный или частичный ответ) на лечение (объективная регрессия опухоли). Ответ был полностью определен с помощью рентгенографической визуализации с использованием Критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.0 для сравнения целевых поражений в сантиметрах. Полный ответ определяется как исчезновение всех поражений-мишеней. Частичный ответ определяется как снижение как минимум на 30% суммы наибольшего диаметра (LD) целевых поражений, принимая за основу исходную сумму LD.
Через 6 и 12 недель после инфузии клеток, затем каждые 3 месяца x3, затем каждые 6 месяцев x 2, затем по усмотрению главного исследователя (PI), до пяти лет или при прогрессировании заболевания.

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Процент Т-клеточного рецептора (TCR) в кластере дифференцировки 3 (CD3) + клетки
Временное ограничение: Через 3 и 6 месяцев и через 1 год после введения клеток
Наличие Т-клеточного рецептора (TCR) и вектора будет количественно определено в образцах мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) с использованием известных методов полимеразной цепной реакции (ПЦР).
Через 3 и 6 месяцев и через 1 год после введения клеток

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество участников с серьезными и несерьезными нежелательными явлениями, связанными с лечением, оцененными по общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE v4.0)
Временное ограничение: Дата подписания согласия на лечение примерно через 6 недель после введения клеток.
Ниже представлено количество участников с серьезными и несерьезными нежелательными явлениями, оцененное в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE v4.0). Несерьезным нежелательным явлением является любое неблагоприятное медицинское явление. Серьезным нежелательным явлением является нежелательное явление или подозреваемая нежелательная реакция, которая приводит к смерти, опасному для жизни нежелательному приему лекарств, госпитализации, нарушению способности вести нормальную жизнедеятельность, врожденной аномалии/врожденному дефекту или важным медицинским событиям, которые подвергают опасности пациента. или субъекта, и может потребоваться медицинское или хирургическое вмешательство для предотвращения одного из упомянутых выше исходов.
Дата подписания согласия на лечение примерно через 6 недель после введения клеток.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

National Cancer Institute (NCI)

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

24 октября 2013 г.

Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

6 апреля 2020 г.

Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

6 апреля 2020 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

18 октября 2013 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

18 октября 2013 г.

Первый опубликованный (ОЦЕНИВАТЬ)

23 октября 2013 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

24 марта 2021 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

1 марта 2021 г.

Последняя проверка

1 марта 2021 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 130214
  • 13-C-0214

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться