Исследование комбинации фамитиниба и доцетаксела у пациентов с запущенным неплоскоклеточным и немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ)

Критерии включения:

1. Возраст: 18-70 лет;
2. ECOG PS (состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы) 0 или 1;
3. Продолжительность жизни не менее 12 недель;
4. Гистологически или цитологически подтвержденный местно-распространенный и/или метастатический НМРЛ стадии IIIB или IV или рецидивирующий НМРЛ;
5. Рецидив или неудача одной предшествующей химиотерапии на основе платины первой линии; тип мутации EGFR, ранее леченный химиотерапией на основе платины и ингибиторами EGFR;
6. По крайней мере одно целевое опухолевое поражение, которое не подвергалось облучению в течение последних 3 месяцев и которое можно точно измерить в соответствии с RECIST 1.1;

7. Участники имеют адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

   • Гемоглобин ≥ 90 г/л (без переливания крови в течение 2 недель)
   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5×10^9/л
   • Тромбоциты (PLT)≥ 100×10^9/л
   • Билирубин < 1,25 × ВГН (верхний предел нормы)
   • АЛТ < 2,5×ВГН; АЛТ < 5×ВГН (при наличии метастазов в печень)
   • АСТ < 2,5×ВГН; АСТ < 5×ВГН (при наличии метастазов в печени)
   • Креатинин сыворотки < 1,25 × ВГН и клиренс эндогенного Cr > 45 мл/мин (формула Кокрофта-Голта)
   • Холестерин ≤ 1,5×ВГН и триглицерид≤ 2,5×ВГН
   • Фракция выброса левого желудочка (LVEF): ≥ LLN (нижняя граница нормы) по данным цветной допплерографии
8. Женщины: детородный потенциал, отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке за 7 дней до начала приема фамитиниба. в течение 8 недель после последней дозы тестируемого препарата. Мужчины: все субъекты, которые не стерильны хирургическим путем или не находятся в постменопаузе, должны согласиться и взять на себя обязательство использовать надежный метод контроля над рождаемостью на время исследования и в течение 8 недель после последней дозы тестируемого изделия;
9. Пациент дал письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

1. Более одной схемы химиотерапевтического лечения (за исключением либо неоадъювантной, либо адъювантной, либо неоадъювантной плюс адъювантной) для распространенного и/или метастатического или рецидивирующего НМРЛ;
2. Предыдущая терапия другими ингибиторами VEGFR (включая сунитиниб, сорафениб, пазопаниб, акситиниб, кроме бевацизумаба) или доцетакселом для лечения НМРЛ;
3. Рентгенологические признаки полостных или некротических опухолей;
4. Центрально расположенные опухоли с рентгенологическими признаками (КТ или МРТ) локальной инвазии крупных кровеносных сосудов;
5. Ранее существовавший асцит и/или клинически значимый плевральный выпот;
6. Легочное кровотечение/событие кровотечения ≥ CTCAE gr. 2 до начала исследуемых препаратов;
7. Клинически значимое кровохарканье в анамнезе в течение последних 3 месяцев (24 часа>половина чайной ложки);
8. Текущая периферическая невропатия выше 2 степени по CTCAE;
9. Другие злокачественные новообразования в течение последних 3 лет, кроме базальноклеточного рака кожи или карциномы in situ шейки матки;
10. Активные метастазы в головной мозг (такие как стабильное время ≤ 4 недель, отсутствие лечения лучевой терапией, любые симптомы или судороги, требующие лечения) или лептоменингеальное заболевание;
11. Лечение другими исследуемыми препаратами или другой противораковой терапией или лечение в другом клиническом исследовании в течение последних 4 недель до начала терапии или одновременно с этим исследованием;
12. Сохранение клинически значимой токсичности, связанной с терапией, от предшествующей химиотерапии и/или лучевой терапии;
13. Лечение цитотоксическими препаратами, лучевая терапия (кроме конечностей и головного мозга), иммунотерапия, моноклональные антитела или терапия ингибиторами TKI в течение последних 4 недель, при условии, что интервал предшествующего противоракового лечения составляет ≤ 4 недель.;
14. Пациенты с артериальной гипертензией, получающие комбинированную терапию (систолическое АД>140 мм рт.ст., диастолическое АД>90 мм рт.ст.). Пациенты с нестабильной стенокардией, ишемией миокарда или инфарктом миокарда в течение последних 6 месяцев, застойной сердечной недостаточностью > NYHA II и аритмией (включая интервал QTcF ≥ 450 мс для мужчин и 470 мс для женщин);
15. Белок мочи ≥ + + и подтвержденный 24-часовой белок мочи> 1,0 г;
16. История большого тромботического или клинически значимого большого кровотечения за последние 6 месяцев и известная наследственная предрасположенность к кровотечению или тромбозу;
17. отклонение ПВ или АЧТВ от нормального диапазона ≥50%;
18. Применение антикоагулянтов или антагонистов витамина К, таких как варфарин, гепарин или их аналоги; При международном нормализованном отношении (МНО) протромбинового времени (МНО) ≤ 1,5 с целью профилактики возможно применение малых доз варфарина (1 мг перорально, один раз в сутки) ， разрешены низкие дозы аспирина (менее 100 мг в сутки);
19. Существовавшая ранее дисфункция щитовидной железы, даже с помощью медикаментозной терапии, не может поддерживать функцию щитовидной железы в пределах нормы;
20. Сахарный диабет не контролируется сахароснижающими средствами;
21. Активный или хронический гепатит С и/или В с нарушением функции печени;
22. Иммунодефицит в анамнезе, сопутствующий приобретенный или врожденный иммунодефицит или трансплантация органов в анамнезе;
23. Серьезные инфекции, требующие системной антибактериальной терапии;
24. Разнообразие факторов, влияющих на прием пероральных препаратов (например, невозможность глотания, резекция желудочно-кишечного тракта, хроническая диарея и кишечная непроходимость);
25. Значительная потеря веса (>10 %) в течение последних 6 месяцев;
26. Беременность, кормление грудью или возможность деторождения, положительный результат теста на беременность в моче или сыворотке крови за 7 дней до начала приема фамитиниба;
27. активное злоупотребление алкоголем или наркотиками;
28. Любые противопоказания для терапии доцетакселом；История тяжелых реакций гиперчувствительности на доцетаксел или другие препараты, содержащие полисорбат 80 (Твин 80)；Гиперчувствительность к фамитинибу и/или вспомогательным веществам исследуемых препаратов；Гиперчувствительность к контрастным веществам;
29. Психологические, семейные, социологические или географические факторы, потенциально препятствующие соблюдению протокола исследования и графика наблюдения;
30. Пациенты, неспособные соблюдать протокол;
31. Доказательства серьезных заболеваний, которые, по мнению исследователя, существенно увеличивают риск, связанный с участием испытуемого в исследовании и его завершением.