Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Исследование по оценке безопасности, переносимости, предварительной эффективности и фармакокинетики монотерапии и комбинации симмитекана у пациентов с запущенными солидными опухолями

11 июля 2017 г. обновлено: Haihe Biopharma Co., Ltd.
В этом исследовании оцениваются безопасность, переносимость, предварительная эффективность и фармакокинетика симмитекана у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями и симмитекана, 5-фторурацила и лейковорина кальция, талидомида у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями или прогрессирующим/метастатическим колоректальным раком.

Обзор исследования

Статус

Неизвестный

Условия

Вмешательство/лечение

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Ожидаемый)

243

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Китай
    • Beijing
      • Beijin, Beijing, Китай, 100000
        • Рекрутинг
        • Beijing Cancer Hospital
        • Главный следователь:
          • Lin Shen, M.D.
        • Контакт:
          • Lin Shen, M.D.
          • Номер телефона: 8610-88196561
          • Электронная почта: lin100@medmail.com.cn
    • Heilongjiang
      • Harbin, Heilongjiang, Китай
        • Еще не набирают
        • Harbin Medical University Cancer Hospital
        • Контакт:
          • Bai Yu Xian
          • Номер телефона: 13945095085
          • Электронная почта: bai_yuxian@126.com
    • Hubei
      • Wuhan, Hubei, Китай, 430030
        • Еще не набирают
        • Tongji Hospital of Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology
        • Главный следователь:
          • Xianglin Yuan, M.D.
        • Контакт:
          • Xianglin Yuan, M.D.
          • Номер телефона: 8627-83662299
          • Электронная почта: yxl@medmail.com.cn
    • Hunan
      • Changsha, Hunan, Китай, 410013
        • Еще не набирают
        • Hunan Cancer Hospital
        • Главный следователь:
          • Nong Yang, M.D.
        • Контакт:
          • Nong Yang, M.D.
          • Номер телефона: 13055193557
          • Электронная почта: yangnong0217@163.com
    • Jiangsu
      • Nanjing, Jiangsu, Китай
        • Еще не набирают
        • Jiangsu Cancer Hospital
        • Контакт:
          • Feng Ji Feng, M.D
          • Номер телефона: 13901581264
    • Liaoning
      • Shenyang, Liaoning, Китай, 110001
        • Еще не набирают
        • The First Hospital of China Medical University
        • Контакт:
          • Yunpeng Liu, M.D.
          • Номер телефона: 13898865122
          • Электронная почта: cmu_trial@163.com
        • Главный следователь:
          • Yunpeng Liu, M.D.
    • Shanghai
      • Shanghai, Shanghai, Китай, 200000
        • Еще не набирают
        • Fudan University Shanghai Cancer Center
        • Контакт:
          • Junning Cao, M.D.
          • Номер телефона: 13651680209
          • Электронная почта: cao_junning@126.com
        • Главный следователь:
          • Junning Cao, M.D.
    • Tianjin
      • Tianjin, Tianjin, Китай, 300060
        • Еще не набирают
        • Tianjin Cancer Hospital
        • Главный следователь:
          • Yi Ba, M.D.
        • Контакт:
          • Yi Ba, M.D.
          • Номер телефона: 13752157916
          • Электронная почта: bayi@tjmuch.com
    • Zhejiang
      • Hangzhou, Zhejiang, Китай, 50011
        • Еще не набирают
        • The Second Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine
        • Контакт:
          • Yuan Ying, M.D.
          • Номер телефона: 13858193601
          • Электронная почта: yuanying1999@zju.edu.cn
        • Главный следователь:
          • Yuan Ying, M.D.

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 70 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения

  1. Пациенты, которые полностью поняли исследование и готовы подписать информированное согласие (ICF);

  2. Пациенты с прогрессирующей солидной опухолью, подтвержденной гистопатологией и/или цитологией, были включены в Части 1 и 2 исследования; В часть 3 исследования были включены четыре группы пациентов с распространенной солидной опухолью, подтвержденной гистопатологией и/или цитологией: 1-я группа состояла из пациентов с ректальной карциномой, 2-я группа состояла из пациентов с карциномой желудка и пищевода, 3-я группа состояла из пациентов с карциномой желчевыводящих путей и поджелудочной железы, а группу 4 составили больные с гастро-энтеро-панкреатической нейроэндокринной карциномой. Пациенты с распространенным или метастатическим КРР, подтвержденным гистопатологией и/или цитологией, были включены в часть 4 исследования; В части 5 исследования пациенты с распространенной опухолью желудочно-кишечного тракта (включая опухоль желчных путей [карциному желчного пузыря, внутри- или внепеченочную билиарную карциному], карциному поджелудочной железы, гепатоцеллюлярную карциному, карциному пищевода, карциному желудка, колоректальную карциному, гастроинтестинальную стромальную карциному и гастро-энтеро-панкреатическая нейроэндокринная карцинома), подтвержденная гистопатологией; В Части 6 исследования пациенты с распространенной опухолью желудочно-кишечного тракта (предварительно определенная как опухоль желчевыводящих путей, гепатоцеллюлярная карцинома, карцинома поджелудочной железы и колоректальная карцинома); По крайней мере, 5 неокрашенных срезов опухолевых тканей должны быть получены на исходном уровне от пациентов, участвующих в Частях 5 и 6 исследования: образцы первичного поражения при первоначальном диагнозе или недавно заархивированные образцы были приемлемыми. Их использовали для определения уровня экспрессии белка SOD1 и других родственных молекул, а также показателей, связанных с иммунитетом к опухоли.

    Примечание: пациенты, включенные в часть 2 исследования, должны быть пациентами с далеко зашедшей солидной опухолью, которым, по мнению исследователя, подходит терапевтическая схема Симмитекана в сочетании с 5 ФУ/ЛВ;

  3. Пациенты, у которых стандартные методы лечения поздних стадий рака оказались неэффективными, или они не переносят существующие стандартные методы лечения, или у которых нет подходящих стандартных методов лечения поздних стадий рака;
  4. Пациенты, у которых есть хотя бы одно измеримое поражение (согласно RECIST, версия 1.1); примечание: поражения, ранее леченные лучевой терапией, не могут считаться целевым поражением, если поражение не показало явного прогрессирования после лучевой терапии;
  5. Пациенты с оценкой функционального состояния Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1;
  6. Возраст ≥ 18 лет и ≤ 70 лет, мужчина или женщина допускаются;
  7. Пациенты с ожидаемой продолжительностью жизни 12 недель и более;

  8. Пациенты с соответствующей функцией органов, подтвержденной:

    1. абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 109/л;
    2. гемоглобин ≥ 9 г/дл (без переливания эритроцитов в течение 14 дней);
    3. количество тромбоцитов ≥ 100 × 109/л.
    4. общий билирубин сыворотки ≤1,5 ​​раза от верхней границы нормы (ВГН) (для больных с синдромом Жильбера общий билирубин допускается ≤ 3 × ВГН, а прямой билирубин — 1,5 × ВГН);
    5. апертатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН или АСТ и АЛТ ≤ 5 × ВГН для пациентов с метастазами в печень;
    6. клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (рассчитан по уравнению MDRD, см. приложение 7);
    7. международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5 ​​× ВГН или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН (МНО только для пациентов, не получавших антикоагулянтную терапию).
  9. Пациенты с отрицательным поверхностным антигеном гепатита В; для пациентов с положительным поверхностным антигеном гепатита В количественный результат ДНК вируса гепатита В (ВГВ) должен быть ниже 1000 имп/мл;
  10. Явления токсичности, вызванные предыдущим лечением, хирургическим вмешательством или лучевой терапией, восстановились до степени 0 или 1 CTCAE (за исключением алопеции);

  11. Пациенты женского пола имеют право на участие в исследовании при соблюдении следующих условий:

    1. У пациенток отсутствует фертильность (т.е. физиологическое бесплодие), в том числе в постменопаузальном периоде (полный менолипсис более 1 года) или подтверждена необратимая операция по стерилизации, включая гистерэктомию, двустороннюю овариэктомию или двустороннюю сальпингэктомию (вместо перевязки маточных труб);

    2. Для пациенток детородного возраста результаты скрининга сывороточного теста на беременность должны быть отрицательными (в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата), а грудное вскармливание не допускается до начала исследования и на протяжении всего исследования. Кроме того, пациенты должны дать согласие на применение эффективных мер контрацепции во время исследования и в течение 90 дней после приема последней дозы, а также всегда должны строго контролировать рождаемость в соответствии с этикеткой препарата/прибора и инструкциями исследователя. Эффективная мера контрацепции определяется как:

      • Половой партнер с удаленным семявыносящим протоком является единственным половым партнером пациентки;
      • Использование любой внутриматочной спирали с документально подтвержденной частотой отказов менее 1% в год;
      • Двойная контрацепция, например, спермицид плюс мужской презерватив, женский презерватив, диафрагма, цервикальный колпачок или внутриматочное противозачаточное средство.
  12. Пациенты мужского пола должны были пройти вазэктомию или согласиться принимать эффективные меры контрацепции во время исследования и в течение 90 дней после приема последней дозы;
  13. Пациенты могут следовать процедурам исследования, ограничениям и требованиям по усмотрению исследователя.

Критерий исключения

  1. Пациенты все еще находятся в пределах 5 периодов полураспада предыдущей противоопухолевой химиотерапии, биологических агентов или других исследуемых препаратов (если период полувыведения 5 превышает 28 дней, рассчитанный как 28 дней) на момент скрининга;
  2. Пациенты получали системную лучевую терапию (включая лучевую терапию всего головного мозга) в течение 28 дней до включения в исследование, или получали лучевую терапию малых участков (стереотаксическая лучевая терапия центральной нервной системы (ЦНС)) в течение 7 дней до включения в исследование, или еще не оправились от предыдущей лучевой терапии;
  3. Пациенты еще не оправились от токсических эффектов (за исключением алопеции), вызванных предыдущим противоопухолевым лечением (> CTCAE степени 1);
  4. Пациенты перенесли серьезную операцию или еще не полностью восстановились после предыдущей операции (большая операция определяется как операция 3 или 4 степени, указанная в «Мерах управления клиническим применением медицинских технологий», принятых 1 мая 2009 г.).
  5. У пациентов были метастазы в ЦНС или эпилепсия, связанная с раком, требующая клинического вмешательства; однако могут быть включены пациенты с метастазами в ЦНС, получившие лечение, или бессимптомные пациенты;
  6. Пациенты с аллергией на 5-ФУ или ЛВ в анамнезе;
  7. Пациенты с активной инфекцией HBV или HCV;
  8. Пациенты с диагностированной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или не желающие проходить тест на ВИЧ;
  9. Пациенты с клинически значимой активной инфекцией;
  10. Пациенты с предшествующими или сопутствующими другими злокачественными опухолями (за исключением эффективно контролируемой немеланомной базальноклеточной карциномы кожи, рака молочной железы/шейки матки in situ и других эффективно контролируемых опухолей за последние 5 лет даже без лечения);
  11. Пациенты с нарушением функции сердца или клинически значимыми заболеваниями сердца, включая застойную сердечную недостаточность 2 степени или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), аритмию, нарушения проводимости, требующие лечения, кардиомиопатию или неконтролируемую гипертензию;
  12. Пациенты с серьезным поражением почек, нуждающиеся в почечном диализе;
  13. Пациенты с серьезным поражением печени, терминальной стадией заболевания печени степени B или C по классификации Чайлд-Пью (см. приложение 8);
  14. Любые другие заболевания или состояния, имеющие клиническое значение, которые могут повлиять на соблюдение протокола или подпись пациента в МКФ по усмотрению исследователя (например, неконтролируемый диабет и т. д.);
  15. Пациенты с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, такими как язва двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, кишечная непроходимость или другие состояния, которые могут вызвать кровотечение или перфорацию желудочно-кишечного тракта по оценке исследователя, или имеющие в анамнезе желудочно-кишечные перфорации или кишечные свищи;
  16. Физическое состояние пациента обусловливает риск использования исследуемого препарата или затрудняет объяснение токсичности или НЯ по усмотрению исследователя.
  17. Пациенты, получавшие терапию иринотеканом в течение 3 месяцев до включения в исследование.
  18. Пациенты с артериовенозными тромбоэмболическими событиями в течение последних 6 месяцев, включая инфаркт миокарда, церебральный инсульт, тромбоз глубоких вен или легочную эмболию и т. д.
  19. Пациенты, чувствительные к талидомиду (в частях 5 и 6).
  20. Периферическая невропатия CTCAE ≥ 2 степени (в частях 5 и 6).

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Исследование фармакокинетических данных симмитекана
Для дальнейшего определения фармакокинетических (ФК) характеристик монотерапии симмитеканом у пациентов с солидными опухолями поздних стадий.
Лекарство: Симмитек
Экспериментальный: Исследование повышения дозы комбинированной терапии Симмитеканом
Определить максимально переносимую дозу (МПД) симмитекана в сочетании с 5-фторурацилом/лейковорином кальция у пациентов с солидной опухолью на поздних стадиях.
Лекарство: Симмитек
Лекарство: 5-фторурацил и лейковорин кальция
Экспериментальный: Исследование увеличения дозы монотерапии симмитеканом
Предварительно оценить противоопухолевую активность монотерапии симмитеканом у пациентов с распространенными солидными опухолями и определить рекомендуемую дозу II фазы (RP2D).
Лекарство: Симмитек
Экспериментальный: Исследование увеличения дозы Симмитекана в сочетании с талидомидом
Предварительно оценить противоопухолевую активность симмитекана в сочетании с 5-фторурацилом/лейковорином кальция у пациентов с распространенным/метастатическим колоректальным раком (КРР) и определить RP2D.
Лекарство: Талидомид
Лекарство: Симмитек
Экспериментальный: Увеличение дозы и увеличение дозы Симмитекан в сочетании с талидомидом
Предварительно оценить противоопухолевую активность симмитекана в сочетании с талидомидом у больных с опухолями желудочно-кишечного тракта, определить RP2D и MTD.
Лекарство: Талидомид
Лекарство: Симмитек
Экспериментальный: Исследование увеличения дозы комбинированной терапии Simmitecan
Предварительно оценить противоопухолевую активность симмитекана в сочетании с талидомидом у пациентов со специфическими опухолями.
Лекарство: Симмитек
Лекарство: 5-фторурацил и лейковорин кальция

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Временное ограничение
Cmax (максимальная концентрация в плазме)
Временное ограничение: до введения (за 5 мин до введения), через 45 и 90 мин после начала инфузии симмитекана и через 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 8, 12, 24, 48 и 72 ч после завершения инфузии симмитек
до введения (за 5 мин до введения), через 45 и 90 мин после начала инфузии симмитекана и через 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 8, 12, 24, 48 и 72 ч после завершения инфузии симмитек
Tmax (время достижения максимальной концентрации в плазме)
Временное ограничение: до введения (за 5 мин до введения), через 45 и 90 мин после начала инфузии симмитекана и через 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 8, 12, 24, 48 и 72 ч после завершения инфузии симмитек
до введения (за 5 мин до введения), через 45 и 90 мин после начала инфузии симмитекана и через 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 8, 12, 24, 48 и 72 ч после завершения инфузии симмитек
AUC (площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени)
Временное ограничение: до введения (за 5 мин до введения), через 45 и 90 мин после начала инфузии симмитекана и через 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 8, 12, 24, 48 и 72 ч после завершения инфузии симмитек
до введения (за 5 мин до введения), через 45 и 90 мин после начала инфузии симмитекана и через 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 8, 12, 24, 48 и 72 ч после завершения инфузии симмитек
Т½
Временное ограничение: до введения (за 5 мин до введения), через 45 и 90 мин после начала инфузии симмитекана и через 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 8, 12, 24, 48 и 72 ч после завершения инфузии симмитек
до введения (за 5 мин до введения), через 45 и 90 мин после начала инфузии симмитекана и через 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 8, 12, 24, 48 и 72 ч после завершения инфузии симмитек
CL (системный клиренс)
Временное ограничение: до введения (за 5 мин до введения), через 45 и 90 мин после начала инфузии симмитекана и через 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 8, 12, 24, 48 и 72 ч после завершения инфузии симмитек
до введения (за 5 мин до введения), через 45 и 90 мин после начала инфузии симмитекана и через 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 8, 12, 24, 48 и 72 ч после завершения инфузии симмитек
Vz (видимый объем распределения)
Временное ограничение: до введения (за 5 мин до введения), через 45 и 90 мин после начала инфузии симмитекана и через 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 8, 12, 24, 48 и 72 ч после завершения инфузии симмитек
до введения (за 5 мин до введения), через 45 и 90 мин после начала инфузии симмитекана и через 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 8, 12, 24, 48 и 72 ч после завершения инфузии симмитек
Нежелательные явления (НЯ)
Временное ограничение: НЯ будут классифицировать по типу, частоте возникновения, тяжести (оценка согласно NCI-CTCAE [версия 4.03]), времени до начала, серьезности и взаимосвязи.
НЯ будут классифицировать по типу, частоте возникновения, тяжести (оценка согласно NCI-CTCAE [версия 4.03]), времени до начала, серьезности и взаимосвязи.

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Частота объективных ответов (ЧОО)
Временное ограничение: Визуализирующее исследование будет проводиться для оценки опухоли каждые 6 недель (±7 дней) с момента введения первой дозы симмитекана до PD, непереносимой токсичности, отзыва согласия или смерти.
Опухоль будет оцениваться в соответствии с RECIST-1.1. КТ или МРТ могут быть использованы для визуализации опухоли по усмотрению исследователя.
Визуализирующее исследование будет проводиться для оценки опухоли каждые 6 недель (±7 дней) с момента введения первой дозы симмитекана до PD, непереносимой токсичности, отзыва согласия или смерти.
Выживаемость без прогрессирования (PFS)
Временное ограничение: Визуализирующее исследование будет проводиться для оценки опухоли каждые 6 недель (±7 дней) с момента введения первой дозы симмитекана до PD, непереносимой токсичности, отзыва согласия или смерти.
Опухоль будет оцениваться в соответствии с RECIST-1.1. КТ или МРТ могут быть использованы для визуализации опухоли по усмотрению исследователя.
Визуализирующее исследование будет проводиться для оценки опухоли каждые 6 недель (±7 дней) с момента введения первой дозы симмитекана до PD, непереносимой токсичности, отзыва согласия или смерти.
CBR (коэффициент клинической пользы)
Временное ограничение: Визуализирующее исследование будет проводиться для оценки опухоли каждые 6 недель (±7 дней) с момента введения первой дозы симмитекана до PD, непереносимой токсичности, отзыва согласия или смерти.
Опухоль будет оцениваться в соответствии с RECIST-1.1. КТ или МРТ могут быть использованы для визуализации опухоли по усмотрению исследователя.
Визуализирующее исследование будет проводиться для оценки опухоли каждые 6 недель (±7 дней) с момента введения первой дозы симмитекана до PD, непереносимой токсичности, отзыва согласия или смерти.
DCR (коэффициент контроля заболевания)
Временное ограничение: Визуализирующее исследование будет проводиться для оценки опухоли каждые 6 недель (±7 дней) с момента введения первой дозы симмитекана до PD, непереносимой токсичности, отзыва согласия или смерти.
Опухоль будет оцениваться в соответствии с RECIST-1.1. КТ или МРТ могут быть использованы для визуализации опухоли по усмотрению исследователя.
Визуализирующее исследование будет проводиться для оценки опухоли каждые 6 недель (±7 дней) с момента введения первой дозы симмитекана до PD, непереносимой токсичности, отзыва согласия или смерти.
ОС (общая выживаемость)
Временное ограничение: Визуализирующее исследование будет проводиться для оценки опухоли каждые 6 недель (±7 дней) с момента введения первой дозы симмитекана до PD, непереносимой токсичности, отзыва согласия или смерти.
Опухоль будет оцениваться в соответствии с RECIST-1.1. КТ или МРТ могут быть использованы для визуализации опухоли по усмотрению исследователя.
Визуализирующее исследование будет проводиться для оценки опухоли каждые 6 недель (±7 дней) с момента введения первой дозы симмитекана до PD, непереносимой токсичности, отзыва согласия или смерти.
кумулятивная скорость выделения
Временное ограничение: Суммарная скорость выведения в течение 0–72 ч после первого введения симмитекана.
Суммарная скорость выведения в течение 0–72 ч после первого введения симмитекана.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Haihe Biopharma Co., Ltd.

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 октября 2016 г.

Первичное завершение (Ожидаемый)

1 декабря 2020 г.

Завершение исследования (Ожидаемый)

1 декабря 2020 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

3 августа 2016 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

12 августа 2016 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

17 августа 2016 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

14 июля 2017 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

11 июля 2017 г.

Последняя проверка

1 июля 2017 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • GV-LP-102

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

Не определился

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться