Studie for å evaluere sikkerheten, tolerabiliteten, den foreløpige effekten og farmakokinetikken til Simmitecan monoterapi og kombinasjon hos pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier

1. Pasienter som har forstått studien fullt ut og er villige til å signere det informerte samtykket (ICF);

2. Pasienter med avansert solid tumor bekreftet av histopatologi og/eller cytologi ble registrert i del 1 og 2 av studien; Fire grupper av pasienter med avansert solid svulst bekreftet av histopatologi og/eller cytologi ble inkludert i del 3 av studien: Gruppe 1 besto av pasienter med rektal karsinom, gruppe 2 besto av pasienter med gastrisk karsinom og esophageal karsinom, gruppe 3 besto av pasienter med biliærkanalkarsinom og pankreaskarsinom, og gruppe 4 besto av pasienter med gastro-entero-pankreatisk nevroendokrin karsinom. Pasienter med avansert eller metastatisk CRC bekreftet av histopatologi og/eller cytologi ble registrert i del 4 av studien; I del 5 av studien, pasienter med avansert gastrointestinal svulst (inkludert biliær svulst [galleblærekarsinom, intra- eller ekstrahepatisk gallekarsinom], bukspyttkjertelkarsinom, hepatocellulært karsinom, spiserørskarsinom, gastrisk karsinom, kolorektalt karsinom, gastrointestinalt karsinom, og stromalt karsinom. gastro-entero-pankreatisk nevroendokrint karsinom) bekreftet av histopatologi ble registrert; I del 6 av studien, pasienter med avansert gastrointestinal svulst (foreløpig bestemt som biliær svulst, hepatocellulært karsinom, pankreaskarsinom og kolorektalt karsinom); Minst 5 ufargede skiver av tumorvev må innhentes ved baseline fra pasienter som deltok i del 5 og 6 av studien: Primære lesjonsprøver ved den første diagnosen eller nylig arkivert var akseptable. De ble brukt til å oppdage proteinekspresjonsnivå av SOD1 og andre relaterte molekyler til og tumorimmunitetsrelaterte indikatorer.

   Merk: Pasienter som blir registrert i del 2 av studien bør være de med avansert solid tumor som er egnet for terapeutisk regime av Simmitecan kombinert med 5 FU/LV som vurdert av utrederen;

3. Pasienter som hadde mislykket standardbehandlinger for avansert kreft, eller som er intolerante overfor gjeldende standardbehandlinger, eller ingen egnede standardbehandlinger tilgjengelig for avansert kreft;
4. Pasienter som har minst én målbar lesjon (i henhold til RECIST, versjon 1.1); merk: lesjonene tidligere behandlet med strålebehandling kan ikke betraktes som mållesjonen, med mindre lesjonen viste tydelig progresjon etter strålebehandling;
5. Pasienter med Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestasjonsstatusscore på 0 eller 1;
6. Alder ≥ 18 år og ≤ 70 år, mann eller kvinne er tillatt;
7. Pasienter med forventet levealder på 12 uker eller mer;

8. Pasienter med passende organfunksjon som dokumentert av:

   1. absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 × 109/L;
   2. hemoglobin ≥ 9 g/dL (uten RBC-transfusjon innen 14 dager);
   3. blodplateantall ≥ 100 × 109/L.
   4. serum totalt bilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN) (for pasienter med Gilbert syndrom er total bilirubin tillatt å være ≤ 3 × ULN og direkte bilirubin er tillatt å være 1,5 × ULN);
   5. aspertat aminotransferase (AST), alanin aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN, eller AST og ALT ≤ 5 × ULN for pasienter med levermetastaser;
   6. kreatininclearance ≥ 50 ml/min (beregnet ved MDRD-ligning, se vedlegg 7);
   7. internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤1,5 ​​× ULN, eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (INR kun for pasienter som ikke fikk antikoagulantbehandling).
9. Pasienter med negativt hepatitt b overflateantigen; for pasienter med positivt hepatitt b-overflateantigen, bør det kvantitative resultatet av hepatitt b-virus (HBV) DNA være lavere enn 1000 cps/ml;
10. Toksisitetshendelser forårsaket av tidligere behandlinger, kirurgi eller strålebehandling har kommet seg til CTCAE grad 0 eller 1 (unntatt alopecia);

11. Kvinnelige pasienter er kvalifisert for studien hvis følgende betingelser er oppfylt:

    1. Pasienter har ingen fertilitet (dvs. fysiologisk infertilitet), inkludert postmenopausal periode (fullstendig menolipsis i mer enn 1 år) eller dokumentert irreversibel steriliseringsoperasjon inkludert hysterektomi, bilateral ovariektomi eller bilateral salpingektomi (i stedet for tubal ligering);

    2. For pasienter i fertil alder bør resultatene av screening av serumgraviditetstest være negative (innen 7 dager før første dose av undersøkelsesmedisin), og amming er ikke tillatt før starten av studien og gjennom hele studien. Dessuten bør pasientene godta å ta effektive prevensjonstiltak under studien og innen 90 dager etter siste dose, og bør alltid utføre streng prevensjon i samsvar med etiketten på legemidlet/apparatet og utforskerens instruksjoner. Effektiv prevensjonstiltak er definert som:

       • Den seksuelle partneren med fjernede deferens er den eneste seksuelle partneren til kvinnelige pasienter;
       • Bruk av intrauterin enhet med dokumentert feilrate mindre enn 1 % per år;
       • Dobbel prevensjon, som spermicid pluss mannlig kondom, kvinnelig kondom, diafragma, cervical cap eller intrauterint prevensjonsmiddel.
12. Mannlige pasienter bør ha gjennomgått vasektomi, eller godta å ta effektive prevensjonstiltak under studien og innen 90 dager etter siste dose;
13. Pasienter er i stand til å følge studieprosedyrene, restriksjonene og kravene etter utrederens skjønn.

Eksklusjonskriterier

1. Pasientene er fortsatt innenfor 5 halveringstid av tidligere kreftkjemoterapi, biologiske midler eller andre undersøkelseslegemidler (hvis 5 halveringstid overstiger 28 dager, beregnet som 28 dager) på tidspunktet for screening;
2. Pasienter mottok systemisk strålebehandling (inkludert strålebehandling av hele hjernen) innen 28 dager før påmelding, eller mottok strålebehandling på små områder (stereotaktisk strålebehandling av sentralnervesystemet (CNS)) innen 7 dager før påmelding, eller har ennå ikke kommet seg etter forrige strålebehandling;
3. Pasientene har ennå ikke kommet seg etter de toksiske effektene (unntatt alopecia) forårsaket av tidligere antitumorbehandlinger (> CTCAE grad 1);
4. Pasienter gjennomgikk større kirurgi eller har ennå ikke blitt fullstendig restituert fra pervious kirurgi (større kirurgi er definert som grad 3 eller 4 kirurgi spesifisert i "Management Measures for Clinical Application of Medical Technology" implementert 1. mai 2009).
5. Pasienter hadde CNS-metastaser eller kreftrelatert epilepsi som krevde klinisk intervensjon; Imidlertid kan pasienter med CNS-metastaser som mottok behandlinger, eller den asymptomatiske pasienten, bli registrert;
6. Pasienter med en historie med allergi mot 5-FU eller LV;
7. Pasienter med aktiv HBV- eller HCV-infeksjon;
8. Pasienter diagnostisert som infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), eller som ikke er villige til å ta HIV-test;
9. Pasienter med klinisk signifikant aktiv infeksjon;
10. Pasienter med tidligere eller samtidige andre ondartede svulster (unntatt effektivt kontrollert ikke-melanom hudbasalcellekarsinom, bryst-/cervikalkarsinom in situ og andre effektivt kontrollerte svulster de siste 5 årene selv uten behandling);
11. Pasienter med nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikante hjertesykdommer, inkludert kongestiv hjertesvikt grad 2 eller høyere i henhold til New York Heart Association (NYHA) klassifisering, arytmi, overledningsforstyrrelser som krever behandling, kardiomyopati eller ukontrollert hypertensjon;
12. Pasienter med alvorlig nyreskade som krever nyredialyse;
13. Pasienter med alvorlig leverskade, grad B eller C sluttstadium leversykdommer i henhold til Child-Pugh klassifisering (se vedlegg 8);
14. Alle andre sykdommer eller tilstander med klinisk betydning som kan påvirke protokolloverholdelsen eller pasientens signatur av ICF etter etterforskerens skjønn (som ukontrollert diabetes osv.);
15. Pasienter med sykdom i fordøyelseskanalen som duodenalsår, ulcerøs kolitt, intestinal obstruksjon eller andre tilstander som kan forårsake fordøyelseskanalblødning eller -perforasjon som bedømt av etterforskeren, eller har tidligere medisinsk historie med gastrisk-tarmperforasjon eller tarmfistel;
16. Pasientens fysiske tilstand forårsaker risikoen for bruk av legemidler under undersøkelse, eller gjør toksisiteten eller bivirkningene vanskelig å forklare etter etterforskerens skjønn.
17. Pasienter som fikk behandling med irinotekan innen 3 måneder før registrering.
18. Pasienter med arteriovenøse tromboemboliske hendelser i løpet av de siste 6 månedene, inkludert hjerteinfarkt, hjerneslag, dyp venetrombose eller lungeemboli, etc.
19. Pasienter som var sensitive for Thalidomide (i del 5 og 6).
20. Perifer nevropati CTCAE ≥ Grad 2 (i del 5 og 6).