Étude pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, l'efficacité préliminaire et la pharmacocinétique du simmitecan en monothérapie et en association chez les patients atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration

1. Les patients qui ont parfaitement compris l'étude et sont disposés à signer le consentement éclairé (ICF) ;

2. Les patients atteints d'une tumeur solide avancée confirmée par histopathologie et/ou cytologie ont été inclus dans les parties 1 et 2 de l'étude ; Quatre groupes de patients atteints d'une tumeur solide avancée confirmée par histopathologie et/ou cytologie ont été inclus dans la partie 3 de l'étude : le groupe 1 était composé de patients atteints d'un carcinome rectal, le groupe 2 était composé de patients atteints d'un carcinome gastrique et d'un carcinome de l'œsophage, le groupe 3 était composé de patients atteints d'un carcinome des voies biliaires et d'un carcinome pancréatique, et le groupe 4 était composé de patients atteints d'un carcinome neuroendocrinien gastro-entéro-pancréatique. Les patients atteints d'un CCR avancé ou métastatique confirmé par histopathologie et/ou cytologie ont été inclus dans la partie 4 de l'étude ; Dans la partie 5 de l'étude, les patients atteints de tumeur gastro-intestinale avancée (y compris tumeur biliaire [carcinome de la vésicule biliaire, carcinome biliaire intra- ou extra-hépatique], carcinome pancréatique, carcinome hépatocellulaire, carcinome œsophagien, carcinome gastrique, carcinome colorectal, carcinome stromal gastro-intestinal et carcinome neuroendocrine gastro-entéro-pancréatique) confirmé par histopathologie ont été inclus ; Dans la partie 6 de l'étude, les patients atteints d'une tumeur gastro-intestinale avancée (provisoirement déterminée comme une tumeur biliaire, un carcinome hépatocellulaire, un carcinome pancréatique et un carcinome colorectal) ; Au moins 5 tranches non colorées de tissus tumoraux doivent être obtenues au départ de patients participant aux parties 5 et 6 de l'étude : les échantillons de lésions primaires lors du diagnostic initial ou archivés récemment étaient acceptables. Ils ont été utilisés pour détecter le niveau d'expression protéique de SOD1 et d'autres molécules apparentées et des indicateurs liés à l'immunité tumorale.

   Remarque : les patients enrôlés dans la partie 2 de l'étude doivent être ceux atteints d'une tumeur solide avancée qui conviennent au régime thérapeutique de Simmitecan combiné avec 5 FU/LV, tel que jugé par l'investigateur ;

3. Patients dont les traitements standard pour un cancer avancé ont échoué, ou qui sont intolérants aux traitements standard actuels, ou aucun traitement standard adapté disponible pour un cancer avancé ;
4. Patients ayant au moins une lésion mesurable (selon RECIST, version 1.1) ; remarque : les lésions précédemment traitées par radiothérapie ne peuvent être considérées comme la lésion cible, sauf si la lésion a montré une nette progression après radiothérapie ;
5. Patients avec un score d'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 ;
6. Age≥ 18 ans et ≤ 70 ans, homme ou femme est autorisé ;
7. Patients ayant une espérance de vie de 12 semaines ou plus ;

8. Patients ayant une fonction organique appropriée, documentée par :

   1. nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 × 109/L ;
   2. hémoglobine ≥ 9 g/dL (sans transfusion de GR dans les 14 jours) ;
   3. numération plaquettaire ≥ 100 × 109/L.
   4. bilirubine totale sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (pour les patients atteints du syndrome de Gilbert, la bilirubine totale est autorisée à être ≤ 3 × LSN et la bilirubine directe est autorisée à 1,5 × LSN );
   5. aspertate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN, ou AST et ALT ≤ 5 × LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques ;
   6. clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (calculée par l'équation MDRD, voir annexe 7) ;
   7. rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × LSN, ou temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN (INR uniquement pour les patients qui n'ont pas reçu de traitement anticoagulant).
9. Patients avec antigène de surface négatif de l'hépatite b ; pour les patients dont l'antigène de surface de l'hépatite b est positif, le résultat quantitatif de l'ADN du virus de l'hépatite b (VHB) doit être inférieur à 1000 cps/mL ;
10. Les événements de toxicité causés par des traitements antérieurs, une intervention chirurgicale ou une radiothérapie sont revenus au grade CTCAE 0 ou 1 (sauf pour l'alopécie) ;

11. Les patientes sont éligibles pour l'étude si les conditions suivantes sont remplies :

    1. Les patientes n'ont pas de fertilité (c'est-à-dire d'infertilité physiologique), y compris la période post-ménopausique (ménolipsie complète depuis plus d'un an) ou une opération de stérilisation irréversible documentée, y compris une hystérectomie, une ovariectomie bilatérale ou une salpingectomie bilatérale (au lieu d'une ligature des trompes );

    2. Pour les patientes en âge de procréer, les résultats du test de grossesse sérique doivent être négatifs (dans les 7 jours précédant la première dose du médicament expérimental) et l'allaitement n'est pas autorisé avant le début de l'étude et tout au long de l'étude. De plus, les patientes doivent accepter de prendre des mesures de contraception efficaces pendant l'étude et dans les 90 jours suivant la dernière dose, et doivent toujours effectuer une contraception stricte conformément à l'étiquette du médicament/appareil et aux instructions de l'investigateur. Une mesure de contraception efficace est définie comme suit :

       • Le partenaire sexuel dont le déférent a été enlevé est le seul partenaire sexuel de la patiente ;
       • Utilisation de tout dispositif intra-utérin avec un taux d'échec documenté inférieur à 1 % par an ;
       • Double contraception, telle que spermicide plus préservatif masculin, préservatif féminin, diaphragme, cape cervicale ou dispositif contraceptif intra-utérin.
12. Les patients de sexe masculin doivent avoir subi une vasectomie ou accepter de prendre des mesures de contraception efficaces pendant l'étude et dans les 90 jours suivant la dernière dose ;
13. Les patients peuvent suivre les procédures, les restrictions et les exigences de l'étude à la discrétion de l'investigateur.

Critère d'exclusion

1. Les patients sont toujours à moins de 5 demi-vie d'une chimiothérapie anticancéreuse, d'agents biologiques ou d'autres médicaments expérimentaux antérieurs (si la demi-vie dépasse 28 jours, calculée comme 28 jours) au moment du dépistage ;
2. Les patients ont reçu une radiothérapie systémique (y compris la radiothérapie du cerveau entier) dans les 28 jours précédant l'inscription, ou ont reçu une radiothérapie de petite surface (radiothérapie stéréotaxique du système nerveux central (SNC)) dans les 7 jours précédant l'inscription, ou n'ont pas encore récupéré de la radiothérapie précédente ;
3. Les patients ne sont pas encore guéris des effets toxiques (hors alopécie) provoqués par les traitements anti-tumoraux antérieurs (> CTCAE grade 1) ;
4. Les patients ont subi une intervention chirurgicale majeure ou n'ont pas encore été complètement récupérés d'une intervention chirurgicale précédente (une intervention chirurgicale majeure est définie comme une intervention chirurgicale de grade 3 ou 4 spécifiée dans les « Mesures de gestion pour l'application clinique de la technologie médicale » mises en œuvre le 1er mai 2009).
5. Les patients avaient des métastases du SNC ou une épilepsie liée au cancer nécessitant une intervention clinique ; cependant, les patients présentant des métastases du SNC qui ont reçu des traitements, ou le patient asymptomatique peuvent être inscrits ;
6. Patients ayant des antécédents d'allergie au 5-FU ou au LV ;
7. Patients infectés par le VHB ou le VHC actifs ;
8. Patients diagnostiqués comme infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou ne souhaitant pas subir un test de dépistage du VIH ;
9. Patients présentant une infection active cliniquement significative ;
10. Patients avec d'autres tumeurs malignes antérieures ou concomitantes (à l'exception du carcinome basocellulaire cutané non mélanome efficacement contrôlé, du carcinome du sein/cervical in situ et d'autres tumeurs efficacement contrôlées au cours des 5 dernières années, même sans traitement) ;
11. Patients présentant une fonction cardiaque altérée ou des maladies cardiaques cliniquement significatives, y compris une insuffisance cardiaque congestive de grade 2 ou plus selon la classification de la New York Heart Association (NYHA), une arythmie, des anomalies de la conduction nécessitant un traitement, une cardiomyopathie ou une hypertension non contrôlée ;
12. Patients souffrant de lésions rénales graves nécessitant une dialyse rénale ;
13. Patients présentant des lésions hépatiques graves, des maladies hépatiques en phase terminale de grade B ou C selon la classification de Child-Pugh (voir annexe 8) ;
14. Toute autre maladie ou condition ayant une signification clinique pouvant affecter la conformité au protocole ou la signature du patient de l'ICF à la discrétion de l'investigateur (comme le diabète non contrôlé, etc. );
15. Patients atteints d'une maladie du tube digestif telle qu'un ulcère duodénal, une colite ulcéreuse, une occlusion intestinale ou d'autres affections pouvant provoquer une hémorragie ou une perforation du tube digestif, à en juger par l'investigateur, ou ayant des antécédents médicaux de perforation gastrique-intestinale ou de fistule intestinale ; ;
16. L'état physique du patient entraîne le risque d'utilisation de médicaments expérimentaux ou rend la toxicité ou l'EI difficile à expliquer à la discrétion de l'investigateur.
17. Patients ayant reçu un traitement par l'irinotécan dans les 3 mois précédant l'inscription.
18. Patients ayant subi des événements thromboemboliques artério-veineux au cours des 6 derniers mois, y compris un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral, une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire, etc.
19. Patients sensibles à la thalidomide (dans les parties 5 et 6).
20. Neuropathie périphérique CTCAE ≥ Grade 2 (dans les parties 5 et 6).