Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Тестирование безопасности и эффективности комбинации антитела пембролизумаба и энтиностата у пациентов с миелодиспластическим синдромом, которые не реагируют на гипометилирующие агенты

11 марта 2025 г. обновлено: National Cancer Institute (NCI)

Фаза 1b исследования анти-PD1-антитела пембролизумаба в комбинации с ингибитором гистондеацетилазы, энтиностатом, для лечения пациентов с миелодиспластическими синдромами после неэффективности терапии ингибитором ДНК-метилтрансферазы

В этом испытании фазы Ib изучаются побочные эффекты и оптимальная доза энтиностата при совместном применении с пембролизумабом при лечении пациентов с миелодиспластическим синдромом после неудачной терапии ингибитором метилтрансферазы дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) (DNMTi). Энтиностат может остановить рост раковых клеток, блокируя некоторые ферменты, необходимые для роста клеток. Иммунотерапия моноклональными антителами, такими как пембролизумаб, может помочь иммунной системе организма атаковать рак и может повлиять на способность опухолевых клеток расти и распространяться. Назначение энтиностата вместе с пембролизумабом может быть более эффективным при лечении пациентов с миелодиспластическим синдромом после неэффективности терапии DNMTi.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

ОСНОВНАЯ ЦЕЛЬ:

I. Оценить безопасность, переносимость и определить максимально переносимую дозу (МПД) энтиностата в комбинации с MK-3475 (пембролизумаб).

ВТОРИЧНАЯ ЦЕЛЬ:

I. Получить предварительную оценку эффективности энтиностата в комбинации с МК-3475 (пембролизумаб).

ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ ЦЕЛЬ:

I. Оценить динамическое количественное изменение измеримых иммунологических биомаркеров (доля клеток-супрессоров миелоидного происхождения [MDSC] и экспрессия белка запрограммированной смерти-1 [PD-1] в костном мозге) при комбинированной эпигенетико-иммунотерапии и корреляцию с любым наблюдаемые клинические реакции.

ПЛАН: Это исследование энтиностата с увеличением дозы.

Пациенты получают более низкую дозу энтиностата перорально (перорально) в дни 1 и 8 или более высокие дозы энтиностата перорально в дни 1, 8 и 15 и пембролизумаб внутривенно (в/в) в течение 30 минут в день 1 цикла 2 и последующих циклов. Лечение повторяют каждые 21 день до 4 циклов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Пациенты, достигшие объективного ответа или сохраняющие стабильный статус заболевания (SD) после первых 4 циклов, могут продолжать получать энтиностат и пембролизумаб до 1 года.

После завершения исследуемого лечения пациенты наблюдались ежемесячно в течение 6 месяцев.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

28

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Соединенные Штаты, 06520
        • Yale University
      • New Haven, Connecticut, Соединенные Штаты, 06510
        • Smilow Cancer Center/Yale-New Haven Hospital
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Соединенные Штаты, 20007
        • MedStar Georgetown University Hospital
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Соединенные Штаты, 60611
        • Northwestern University
      • Chicago, Illinois, Соединенные Штаты, 60637
        • University of Chicago Comprehensive Cancer Center
      • New Lenox, Illinois, Соединенные Штаты, 60451
        • UC Comprehensive Cancer Center at Silver Cross
      • Orland Park, Illinois, Соединенные Штаты, 60462
        • University of Chicago Medicine-Orland Park
    • Kansas
      • Fairway, Kansas, Соединенные Штаты, 66205
        • University of Kansas Clinical Research Center
      • Kansas City, Kansas, Соединенные Штаты, 66160
        • University of Kansas Cancer Center
      • Westwood, Kansas, Соединенные Штаты, 66205
        • University of Kansas Hospital-Westwood Cancer Center
    • Kentucky
      • Lexington, Kentucky, Соединенные Штаты, 40536
        • University of Kentucky/Markey Cancer Center
    • Nebraska
      • Omaha, Nebraska, Соединенные Штаты, 68198
        • University of Nebraska Medical Center
      • Omaha, Nebraska, Соединенные Штаты, 68118
        • Nebraska Medicine-Village Pointe
    • New Hampshire
      • Lebanon, New Hampshire, Соединенные Штаты, 03756
        • Dartmouth Hitchcock Medical Center/Dartmouth Cancer Center
    • New Jersey
      • New Brunswick, New Jersey, Соединенные Штаты, 08903
        • Rutgers Cancer Institute of New Jersey
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, Соединенные Штаты, 27599
        • UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
      • Durham, North Carolina, Соединенные Штаты, 27710
        • Duke University Medical Center
    • Texas
      • Dallas, Texas, Соединенные Штаты, 75390
        • UT Southwestern/Simmons Cancer Center-Dallas
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Соединенные Штаты, 84112
        • Huntsman Cancer Institute/University of Utah

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  • Патологически подтвержденный диагноз миелодиспластического синдрома (МДС) (независимо от исходной категории риска по Международной системе прогностической оценки [IPSS]) или олигобластный острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) с 21–30% бластов костного мозга (КМ), у которых DNMTi оказался неэффективным; пациенты, у которых развился ОМЛ после терапии DNMTi, могут быть зачислены, если они начали терапию DNMTi, когда они находились в фазе МДС или олигобластного ОМЛ (20-30% бластов костного мозга) и председатель исследования согласен; Неудача DNMTis определяется как: отсутствие полного ответа (CR), частичного ответа (PR) или гематологического улучшения (HI) после как минимум 4 циклов DNMTi или прогрессирование после такой терапии.
  • Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
  • Расчетный клиренс креатинина с помощью модификации диеты при заболеваниях почек (MDRD) (CrCl) >= 60 мл/мин/1,73 квадратный метр
  • Общий билирубин = < 2,0 мг/дл, за исключением случаев, связанных с синдромом Жильбера, гемолизом или неэффективным кроветворением.
  • Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 x верхняя граница нормы (ULN)
  • Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 72 часов до начала первого цикла терапии.
  • У пациентов не должно быть клинических признаков поражения центральной нервной системы (ЦНС) или легочного лейкостаза, диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови или лейкемии ЦНС.
  • Пациенты не должны иметь серьезных или неконтролируемых заболеваний
  • Влияние энтиностата и МК-3475 (пембролизумаб) на развивающийся плод человека неизвестно; по этой причине женщины детородного возраста и мужчины, ведущие половую жизнь с женщинами детородного возраста, должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, ведущие половую жизнь с женщинами детородного возраста, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 4 месяца после завершения приема энтиностата и MK3475 (пембролизумаба).
  • Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
  • Пациенты, у которых возник рецидив через 6 месяцев после трансплантации костного мозга и у которых нет признаков активной реакции «трансплантат против хозяина», которые не принимают системные иммунодепрессанты в течение как минимум 2 месяцев и получали терапию гипометилирующими агентами (ГМА) до или после трансплантации и соответствуют другим критериям приемлемости прогрессирование после не менее 4 месяцев терапии DNMTi, имеют право на участие в этом клиническом исследовании

  • Пациенты с положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) могут участвовать, ЕСЛИ они соответствуют следующим требованиям:

    • Должны проходить эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев.
    • У них должно быть количество CD4 более 250 клеток/мкл.
    • Они не должны получать профилактическую терапию оппортунистической инфекции.

Критерий исключения:

  • Любые пациенты, имеющие право на аллогенную трансплантацию стволовых клеток (алло-ТСК) и желающие пройти алло-ТСК, как определено во время скрининга для исследования; пациенты, которые не соответствуют требованиям или не заинтересованы в проведении алло-СКТ, будут иметь право на участие в исследовании.
  • Любое серьезное заболевание, неконтролируемое интеркуррентное заболевание (например, активная инфекция, симптоматическая застойная сердечная недостаточность [ЗСН], нестабильная стенокардия, сердечные аритмии, отклонения лабораторных показателей или психическое заболевание и/или биопсихосоциальные состояния, которые могут ограничивать соблюдение режима лечения)
  • Пациенты с известным активным раком, которые на момент скрининга находятся на терапии этих видов рака.
  • Пациенты с известным положительным тестом на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg) или рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (антитела к ВГС), указывающим на острую или хроническую инфекцию, могут быть зачислены, если вирусная нагрузка с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) не определяется с/без активное лечение
  • Беременные или кормящие женщины (кормящие женщины должны согласиться не кормить грудью во время приема исследуемых препаратов)
  • Использование любого другого экспериментального препарата или терапии в течение 21 дня после исходного уровня - пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель после включения в исследование, или те, кто не оправился от побочных эффектов, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.
  • Известная гиперчувствительность к MK-3475 (пембролизумаб) или аллергические реакции в анамнезе на соединения с аналогичным химическим или биологическим составом на антитела к PD1 или PD-L1 или энтиностат
  • Предшествующее лечение любой терапией, блокирующей анти-PD-1, или ингибиторами гистондеацетилазы (HDACi), или антителом против CTLA-4, агонистом CD137 или другой иммуноактивирующей терапией, такой как антитело против CD 40, в течение последних 3 месяцев после включения в исследование. учиться
  • Любое активное или тяжелое аутоиммунное заболевание в анамнезе: воспалительное заболевание кишечника, включая язвенный колит и болезнь Крона, ревматоидный артрит, системная прогрессирующая склеродермия, системная красная волчанка, аутоиммунный васкулит (например, гранулематоз Вегенера), нейропатия ЦНС или двигательная нейропатия, считающаяся аутоиммунной (например, синдром Гийена-Барре, миастения, рассеянный склероз); пациенты с гипотиреозом со стабильными дозами заместительной гормональной терапии допускаются к исследованию
  • Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Лечение (энтиностат, пембролизумаб)
Пациенты получают более низкую дозу энтиностата перорально в дни 1 и 8 или более высокие дозы энтиностата перорально в дни 1, 8 и 15 и пембролизумаб внутривенно в течение 30 минут в день 1 цикла 2 и последующих циклов. Лечение повторяют каждые 21 день до 4 циклов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Пациенты, достигшие объективного ответа или сохраняющие статус SD после первых 4 циклов, могут продолжать получать энтиностат и пембролизумаб до 1 года.
Лекарство: Энтиностат
Данный заказ на поставку
Другие имена:
  • Ингибитор HDAC SNDX-275
  • МС 27-275
  • МС-275
  • SNDX-275
  • МС275
  • МС 275
  • СНДХ 275
  • SNDX275
Биологический: Пембролизумаб
Учитывая IV
Другие имена:
  • Кейтруда
  • МК-3475
  • Ламбролизумаб
  • СЧ 900475
  • МК3475
  • Щ-900475
  • БЦД-201
  • Биоаналог пембролизумаба BCD-201
  • Пембролизумаб Биоаналог QL2107
  • QL2107
  • ГМЕ 751
  • ГМЕ751
  • Пембролизумаб Биоаналог GME751
  • МК 3475
  • SCH900475
  • Биоаналог пембролизумаба RPH-075
  • РПХ 075
  • РПХ-075
  • РПХ075

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Максимально переносимая доза энтиностата в сочетании с пембролизумабом
Временное ограничение: До 42 дней
Токсичность будет сведена в таблицы и классифицирована в соответствии с Общими терминологическими критериями для нежелательных явлений версии 5. Дозолимитирующая токсичность будет оцениваться после первых двух циклов комбинированной терапии. Представлено количество участников, у которых наблюдался ДЛТ в период до 42 дней.
До 42 дней

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Общая частота ответа (полный ответ [CR], частичный ответ [PR], гематологическое улучшение [HI])
Временное ограничение: До 6 месяцев после последней дозы энтиностата в сочетании с пембролизумабом ((период лечения: до 3, 21-дневных циклов)
Будет определен измененной Международной рабочей группой 2006 г. Показатели CR, PR и HI будут суммироваться отдельно по когортам и сообщаться с точным доверительным интервалом 95%. При вводе результатов лучший ответ на комбинированную терапию (количество пациентов [%]; оценка ответа после 3 циклов) представлен как лучший ответ.
До 6 месяцев после последней дозы энтиностата в сочетании с пембролизумабом ((период лечения: до 3, 21-дневных циклов)
Медианная выживаемость без прогрессирования
Временное ограничение: Оценивалось в течение 10 месяцев после последней дозы энтиностата в сочетании с пембролизумабом (период лечения: до 3, 21-дневных циклов)
Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) указывается как среднее время во всем диапазоне. Результат был обновлен во время ввода результатов, чтобы включить правильное представление данных и обновленные временные рамки для самого длительного периода наблюдения за ВБП.
Оценивалось в течение 10 месяцев после последней дозы энтиностата в сочетании с пембролизумабом (период лечения: до 3, 21-дневных циклов)

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Средняя продолжительность ответа для респондентов
Временное ограничение: До 6 месяцев после последней дозы энтиностата в сочетании с пембролизумабом
Будет определена медианная продолжительность ответа для респондентов.
До 6 месяцев после последней дозы энтиностата в сочетании с пембролизумабом
Среднее время прогрессирования острого миелолейкоза
Временное ограничение: До 6 месяцев после последней дозы энтиностата в сочетании с пембролизумабом
Будет определено среднее время прогрессирования острого миелолейкоза.
До 6 месяцев после последней дозы энтиностата в сочетании с пембролизумабом
Медиана общей выживаемости
Временное ограничение: От начала исследования до смерти, оцениваемой в течение 6 месяцев после приема последней дозы энтиностата в сочетании с пембролизумабом.
Будет сообщено с доверительным интервалом 95%.
От начала исследования до смерти, оцениваемой в течение 6 месяцев после приема последней дозы энтиностата в сочетании с пембролизумабом.
1-летняя общая выживаемость
Временное ограничение: От начала исследования до смерти, оцениваемой до 1 года
Будет сообщено с доверительным интервалом 95%.
От начала исследования до смерти, оцениваемой до 1 года
2-летняя общая выживаемость
Временное ограничение: От начала исследования до смерти, оценивается до 2 лет
Будет сообщено с доверительным интервалом 95%.
От начала исследования до смерти, оценивается до 2 лет
Динамическое количественное изменение доли миелоидных супрессорных клеток (MDSC) в костном мозге при комбинированной терапии, оцененное методом проточной цитометрии
Временное ограничение: Базовый уровень до 1 года
Будет коррелировать с любыми наблюдаемыми клиническими реакциями. Будет оцениваться с использованием моделей смешанных эффектов, чтобы принять во внимание корреляцию внутри пациента. Будут проведены тесты отношения правдоподобия, чтобы подтвердить, необходимы ли в модели случайные точки пересечения и наклоны. Фиксированный эффект изменения MDSC с течением времени будет оценен на предмет значимости. Также будет изучена вариабельность скорости изменений MDSC у разных пациентов. Связь между клиническим исходом и значимым снижением числа MDSC, которая будет определена после анализа данных, будет оцениваться с помощью теста хи-квадрат. Количество MDSC на исходном уровне и во время лечения как непрерывные переменные также можно сравнить между ответившими и не ответившими пациентами с использованием t-теста или U-теста Манна-Уитни, если это более целесообразно.
Базовый уровень до 1 года

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

National Cancer Institute (NCI)

Следователи

  • Главный следователь: Amer M Zeidan, Yale University Cancer Center LAO

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

23 июня 2017 г.

Первичное завершение (Действительный)

4 ноября 2022 г.

Завершение исследования (Действительный)

12 февраля 2025 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

17 октября 2016 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

17 октября 2016 г.

Первый опубликованный (Оцененный)

18 октября 2016 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

25 марта 2025 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

11 марта 2025 г.

Последняя проверка

1 марта 2025 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • NCI-2016-01501 (Идентификатор реестра: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • UM1CA186689 (Грант/контракт NIH США)
  • HIC 2000020860
  • 10009 (CTEP)

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования Миелодиспластический синдром

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Hong Kong

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться