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Testare la sicurezza e l'efficacia della combinazione dell'anticorpo Pembrolizumab ed Entinostat in pazienti con sindrome mielodisplastica che non rispondono agli agenti ipometilanti

11 marzo 2025 aggiornato da: National Cancer Institute (NCI)

Uno studio di fase 1b sull'anticorpo anti-PD1 Pembrolizumab in combinazione con l'inibitore dell'istone deacetilasi, Entinostat per il trattamento di pazienti con sindromi mielodisplastiche dopo il fallimento della terapia con inibitori della DNA metiltransferasi

Questo studio di fase Ib studia gli effetti collaterali e la migliore dose di entinostat quando somministrato insieme a pembrolizumab nel trattamento di pazienti con sindrome mielodisplastica dopo il fallimento della terapia con inibitore della metiltransferasi dell'acido desossiribonucleico (DNA) (DNMTi). Entinostat può fermare la crescita delle cellule tumorali bloccando alcuni degli enzimi necessari per la crescita cellulare. L'immunoterapia con anticorpi monoclonali, come il pembrolizumab, può aiutare il sistema immunitario dell'organismo ad attaccare il cancro e può interferire con la capacità delle cellule tumorali di crescere e diffondersi. Dare entinostat insieme a pembrolizumab può funzionare meglio nel trattamento di pazienti con sindrome mielodisplastica dopo il fallimento della terapia con DNMTi.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

OBIETTIVO PRIMARIO:

I. Valutare la sicurezza, la tollerabilità e identificare la dose massima tollerata (MTD) di entinostat somministrato in combinazione con MK-3475 (pembrolizumab).

OBIETTIVO SECONDARIO:

I. Ottenere una stima preliminare dell'efficacia di entinostat in combinazione con MK-3475 (pembrolizumab).

OBIETTIVO ESPLORATIVO:

I. Valutare il cambiamento quantitativo dinamico nei biomarcatori immunologici misurabili (proporzioni di cellule soppressori di derivazione mieloide [MDSC] ed espressione della proteina di morte programmata-1 [PD-1] nel midollo osseo) con l'immunoterapia epigenetica combinata e la correlazione con qualsiasi risposte cliniche osservate.

SCHEMA: Questo è uno studio di aumento della dose di entinostat.

I pazienti ricevono una dose inferiore di entinostat per via orale (PO) nei giorni 1 e 8 o una dose più elevata di entinostat PO nei giorni 1, 8 e 15 e pembrolizumab per via endovenosa (IV) nell'arco di 30 minuti il ​​giorno 1 del ciclo 2 e i cicli successivi. Il trattamento si ripete ogni 21 giorni per un massimo di 4 cicli in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile. I pazienti che ottengono una risposta obiettiva o mantengono uno stato di malattia stabile (SD) dopo i primi 4 cicli possono continuare a ricevere entinostat e pembrolizumab fino a 1 anno.

Dopo il completamento del trattamento in studio, i pazienti vengono seguiti mensilmente per 6 mesi.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

28

Fase

  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Stati Uniti, 06520
        • Yale University
      • New Haven, Connecticut, Stati Uniti, 06510
        • Smilow Cancer Center/Yale-New Haven Hospital
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Stati Uniti, 20007
        • MedStar Georgetown University Hospital
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Stati Uniti, 60611
        • Northwestern University
      • Chicago, Illinois, Stati Uniti, 60637
        • University of Chicago Comprehensive Cancer Center
      • New Lenox, Illinois, Stati Uniti, 60451
        • UC Comprehensive Cancer Center at Silver Cross
      • Orland Park, Illinois, Stati Uniti, 60462
        • University of Chicago Medicine-Orland Park
    • Kansas
      • Fairway, Kansas, Stati Uniti, 66205
        • University of Kansas Clinical Research Center
      • Kansas City, Kansas, Stati Uniti, 66160
        • University of Kansas Cancer Center
      • Westwood, Kansas, Stati Uniti, 66205
        • University of Kansas Hospital-Westwood Cancer Center
    • Kentucky
      • Lexington, Kentucky, Stati Uniti, 40536
        • University of Kentucky/Markey Cancer Center
    • Nebraska
      • Omaha, Nebraska, Stati Uniti, 68198
        • University of Nebraska Medical Center
      • Omaha, Nebraska, Stati Uniti, 68118
        • Nebraska Medicine-Village Pointe
    • New Hampshire
      • Lebanon, New Hampshire, Stati Uniti, 03756
        • Dartmouth Hitchcock Medical Center/Dartmouth Cancer Center
    • New Jersey
      • New Brunswick, New Jersey, Stati Uniti, 08903
        • Rutgers Cancer Institute of New Jersey
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, Stati Uniti, 27599
        • UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
      • Durham, North Carolina, Stati Uniti, 27710
        • Duke University Medical Center
    • Texas
      • Dallas, Texas, Stati Uniti, 75390
        • UT Southwestern/Simmons Cancer Center-Dallas
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Stati Uniti, 84112
        • Huntsman Cancer Institute/University of Utah

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Diagnosi patologicamente confermata di sindrome mielodisplastica (MDS) (indipendentemente dalla categoria di rischio iniziale dell'International Prognostic Scoring System [IPSS]) o leucemia mieloide acuta oligoblastica (AML) con il 21-30% di blasti del midollo osseo (BM) in cui DNMTi ha fallito; i pazienti che hanno sviluppato AML dopo la terapia con DNMTi possono essere arruolati purché abbiano iniziato la terapia con DNMTi mentre erano nella fase MDS o AML oligoblastica (20-30% di blasti BM) e il presidente dello studio è d'accordo; fallimento di DNMTis è definito come: mancato raggiungimento di una risposta completa (CR), risposta parziale (PR) o miglioramento ematologico (HI) dopo almeno 4 cicli di DNMTi o progressione dopo tale terapia
  • Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
  • Clearance della creatinina calcolata in base alla modifica della dieta nella malattia renale (MDRD) (CrCl) >= 60 ml/min/1,73 metro quadrato
  • Bilirubina totale =< 2,0 mg/dL a meno che non sia dovuto a sindrome di Gilbert, emolisi o emopoiesi inefficace
  • Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 3 x limite superiore della norma (ULN)
  • Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima dell'inizio del primo ciclo di terapia
  • I pazienti non devono presentare segni clinici di leucostasi del sistema nervoso centrale (SNC) o polmonare, coagulazione intravascolare disseminata o leucemia del SNC
  • I pazienti non devono avere condizioni mediche gravi o incontrollate
  • Gli effetti di entinostat e MK-3475 (pembrolizumab) sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi con donne in età fertile devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; anche gli uomini sessualmente attivi con donne in età fertile, trattate o arruolate in questo protocollo devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di entinostat e MK3475 (pembrolizumab)
  • Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
  • Pazienti che hanno avuto una recidiva 6 mesi dopo il trapianto di midollo osseo e non hanno evidenza di malattia attiva del trapianto contro l'ospite e non hanno assunto farmaci immunosoppressori sistemici per almeno 2 mesi e hanno ricevuto una terapia con agenti ipometilanti (HMA) prima o dopo il trapianto e soddisfano altri criteri di ammissibilità di progressione dopo almeno 4 mesi di terapia DNMTi, sono eleggibili per essere arruolati in questo studio clinico

  • I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) possono partecipare SE soddisfano i seguenti requisiti di idoneità:

    • Devono essere in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono idonei per questo studio
    • Devono avere una conta di CD4 superiore a 250 cellule/mcL
    • Non devono ricevere una terapia profilattica per un'infezione opportunistica

Criteri di esclusione:

  • Tutti i pazienti idonei al trapianto di cellule staminali allogeniche (allo-SCT) e disposti a sottoporsi a allo-SCT come determinato al momento dello screening per la sperimentazione; i pazienti che non sono idonei o non interessati a sottoporsi allo-SCT saranno eleggibili per lo studio
  • Qualsiasi condizione medica grave, malattia intercorrente incontrollata (ad es. infezione attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica [CHF], angina instabile, aritmie cardiache, anomalie di laboratorio o malattia psichiatrica e/o condizioni biopsicosociali che possono limitare la compliance
  • Pazienti con tumori attivi noti che sono in terapia per quei tumori al momento dello screening
  • I pazienti con un test positivo noto per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV) che indica un'infezione acuta o cronica potrebbero essere arruolati se la carica virale mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) non è rilevabile con/senza trattamento attivo
  • Donne in gravidanza o che allattano (le donne che allattano devono accettare di non allattare durante l'assunzione dei farmaci in studio)
  • Uso di qualsiasi altro farmaco o terapia sperimentale entro 21 giorni dal basale - pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane dall'ingresso nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima
  • Ipersensibilità nota a MK-3475 (pembrolizumab) o storia di reazioni allergiche a composti di composizione chimica o biologica simile agli anticorpi anti-PD1 o PD-L1 o entinostat
  • Precedente trattamento con qualsiasi terapia bloccante anti-PD-1 o inibitori dell'istone deacetilasi (HDACi), o anticorpo anti-CTLA-4, agonista CD137 o altra terapia di attivazione immunitaria come anticorpo anti-CD 40 negli ultimi 3 mesi dall'arruolamento nel studio
  • Qualsiasi storia di malattia autoimmune attiva o grave: malattia infiammatoria intestinale, tra cui colite ulcerosa e morbo di Crohn, artrite reumatoide, sclerodermia sistemica progressiva, lupus eritematoso sistemico, vasculite autoimmune (ad es. sindrome di Guillain-Barré, miastenia grave, sclerosi multipla); i pazienti con ipotiroidismo con dosaggio stabile della terapia ormonale sostitutiva sono ammessi nello studio
  • Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Trattamento (entinostat, pembrolizumab)
I pazienti ricevono una dose più bassa di entinostat PO nei giorni 1 e 8 o una dose più alta di entinostat PO nei giorni 1, 8 e 15 e pembrolizumab EV in 30 minuti il ​​giorno 1 del ciclo 2 e i cicli successivi. Il trattamento si ripete ogni 21 giorni per un massimo di 4 cicli in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile. I pazienti che ottengono una risposta obiettiva o mantengono uno stato SD dopo i primi 4 cicli possono continuare a ricevere entinostat e pembrolizumab fino a 1 anno.
Droga: Entinostat
Dato PO
Altri nomi:
  • Inibitore HDAC SNDX-275
  • SM 27-275
  • MS-275
  • SNDX-275
  • MS275
  • MS 275
  • SNDX275
Biologico: Pembrolizumab
Dato IV
Altri nomi:
  • Chiavetruda
  • MK-3475
  • Lambrolizumab
  • SCH 900475
  • MK3475
  • SCH-900475
  • BCD-201
  • Pembrolizumab biosimilare BCD-201
  • Pembrolizumab biosimilare QL2107
  • QL2107
  • GME751
  • Pembrolizumab biosimilare GME751
  • SCH900475
  • Pembrolizumab biosimilare RPH-075
  • RPH 075
  • RPH-075
  • RPH075

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Dose massima tollerata di Entinostat somministrata in combinazione con Pembrolizumab
Lasso di tempo: Fino a 42 giorni
Le tossicità verranno classificate e classificate secondo i Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi versione 5. Le tossicità dose-limitanti verranno valutate dopo i primi 2 cicli di terapia combinata. Sono presentati i conteggi dei partecipanti che hanno sperimentato la DLT nel periodo fino a 42 giorni.
Fino a 42 giorni

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Tasso di risposta globale (risposta completa [CR], risposta parziale [PR], miglioramento ematologico [HI])
Lasso di tempo: Fino a 6 mesi dopo l’ultima dose di entinostat in combinazione con pembrolizumab ((periodo di trattamento: fino a 3 cicli di 21 giorni)
Sarà definito dal gruppo di lavoro internazionale modificato del 2006. I tassi di CR, PR e HI saranno riassunti separatamente per coorte e riportati con un intervallo di confidenza esatto del 95%. Una volta inseriti i risultati, la migliore risposta alla terapia di combinazione (numero di pazienti [%]; valutazione della risposta dopo 3 cicli) viene presentata come conteggio della migliore risposta.
Fino a 6 mesi dopo l’ultima dose di entinostat in combinazione con pembrolizumab ((periodo di trattamento: fino a 3 cicli di 21 giorni)
Sopravvivenza libera da progressione mediana
Lasso di tempo: Valutato fino a 10 mesi dopo l’ultima dose di entinostat in combinazione con pembrolizumab (periodo di trattamento: fino a 3 cicli di 21 giorni)
La sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) viene riportata come il tempo mediano con l'intervallo completo. L'esito è stato aggiornato al momento dell'inserimento dei risultati per includere la corretta presentazione dei dati e l'intervallo di tempo aggiornato per il tempo di follow-up della PFS più lungo.
Valutato fino a 10 mesi dopo l’ultima dose di entinostat in combinazione con pembrolizumab (periodo di trattamento: fino a 3 cicli di 21 giorni)

Altre misure di risultato

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Durata mediana della risposta per i risponditori
Lasso di tempo: Fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di entinostat in combinazione con pembrolizumab
Verrà determinata la durata mediana della risposta per i risponditori.
Fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di entinostat in combinazione con pembrolizumab
Tempo mediano di progressione verso la leucemia mieloide acuta
Lasso di tempo: Fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di entinostat in combinazione con pembrolizumab
Verrà determinato il tempo mediano di progressione verso la leucemia mieloide acuta.
Fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di entinostat in combinazione con pembrolizumab
Sopravvivenza complessiva mediana
Lasso di tempo: Dall'inizio dello studio alla morte, valutato fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di entinostat in combinazione con pembrolizumab
Verranno riportati con un intervallo di confidenza del 95%.
Dall'inizio dello studio alla morte, valutato fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di entinostat in combinazione con pembrolizumab
Sopravvivenza globale a 1 anno
Lasso di tempo: Dall'inizio dello studio alla morte, valutato per un massimo di 1 anno
Verranno riportati con un intervallo di confidenza del 95%.
Dall'inizio dello studio alla morte, valutato per un massimo di 1 anno
Sopravvivenza globale a 2 anni
Lasso di tempo: Dall'inizio dello studio alla morte, valutato per un massimo di 2 anni
Verranno riportati con un intervallo di confidenza del 95%.
Dall'inizio dello studio alla morte, valutato per un massimo di 2 anni
Variazione quantitativa dinamica nella proporzione delle cellule soppressorie di derivazione mieloide (MDSC) nel midollo osseo con terapia combinata, valutata mediante citometria a flusso
Lasso di tempo: Baseline fino a 1 anno
Sarà correlato con qualsiasi risposta clinica osservata. Verrà stimato utilizzando modelli a effetti misti per tenere conto della correlazione intrapaziente. Verranno eseguiti test del rapporto di verosimiglianza per confermare se nel modello sono necessarie intercettazioni e pendenze casuali. Verrà valutata la significatività dell'effetto fisso per la variazione delle MDSC nel tempo. Verrà inoltre esaminata la variabilità nel tasso di variazione delle MDSC tra i pazienti. L'associazione tra l'esito clinico e una riduzione significativa delle MDSC, che sarà definita dopo una revisione dei dati, sarà valutata con il test chi-quadrato. La quantità di MDSC al basale e durante il trattamento come variabili continue può anche essere confrontata tra pazienti responsivi e non responsivi utilizzando il t-test o il Mann-Whitney U-Test, se più appropriato.
Baseline fino a 1 anno

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Investigatori

  • Investigatore principale: Amer M Zeidan, Yale University Cancer Center LAO

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

23 giugno 2017

Completamento primario (Effettivo)

4 novembre 2022

Completamento dello studio (Effettivo)

12 febbraio 2025

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

17 ottobre 2016

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

17 ottobre 2016

Primo Inserito (Stimato)

18 ottobre 2016

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

25 marzo 2025

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

11 marzo 2025

Ultimo verificato

1 marzo 2025

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • NCI-2016-01501 (Identificatore di registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • UM1CA186689 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
  • HIC 2000020860
  • 10009 (CTEP)

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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