Test de l'innocuité et de l'efficacité de l'association de l'anticorps pembrolizumab et de l'entinostat chez des patients atteints du syndrome myélodysplasique qui ne répondent pas aux agents hypométhylants

Critère d'intégration:

• Diagnostic pathologiquement confirmé du syndrome myélodysplasique (SMD) (indépendamment de la catégorie de risque initiale de l'International Prognostic Scoring System [IPSS]) ou de la leucémie myéloïde aiguë oligoblastique (LMA) avec 21 à 30 % de blastes de la moelle osseuse (BM) chez lesquels le DNMTi a échoué ; les patients qui ont développé une LAM après un traitement par DNMTi peuvent être inscrits tant qu'ils ont commencé un traitement par DNMTi alors qu'ils étaient en phase de SMD ou de LAM oligoblastique (20-30 % de blastes BM) et que le directeur de l'étude est d'accord ; l'échec du DNMTis est défini comme : l'incapacité à obtenir une réponse complète (CR), une réponse partielle (PR) ou une amélioration hématologique (HI) après au moins 4 cycles de DNMTi ou a progressé après un tel traitement
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Clairance de la créatinine calculée par modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale (MDRD) (ClCr) >= 60 ml/min/1,73 mètre carré
• Bilirubine totale = < 2,0 mg/dL sauf en cas de syndrome de Gilbert, d'hémolyse ou d'hématopoïèse inefficace
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 72 heures précédant le début du premier cycle de traitement
• Les patients ne doivent présenter aucun signe clinique de leucostase du système nerveux central (SNC) ou pulmonaire, de coagulation intravasculaire disséminée ou de leucémie du SNC
• Les patients ne doivent avoir aucune condition médicale grave ou incontrôlée
• Les effets de l'entinostat et du MK-3475 (pembrolizumab) sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes sexuellement actifs avec des femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; les hommes sexuellement actifs avec des femmes en âge de procréer, traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration d'entinostat et de MK3475 (pembrolizumab)
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Les patients qui ont rechuté 6 mois après la greffe de moelle osseuse et qui ne présentent aucun signe de maladie active du greffon contre l'hôte et qui ne prennent pas de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant au moins 2 mois et qui ont reçu un traitement par agents hypométhylants (HMA) avant ou après la greffe et qui répondent aux autres critères d'éligibilité de progression après au moins 4 mois de traitement par DNMTi, sont éligibles pour participer à cet essai clinique

• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) peuvent participer S'ils remplissent les conditions d'éligibilité suivantes :

  • Doit suivre un traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai
  • Ils doivent avoir un nombre de CD4 supérieur à 250 cellules/mcL
  • Ils ne doivent pas recevoir de traitement prophylactique pour une infection opportuniste

Critère d'exclusion:

• Tout patient éligible à une allogreffe de cellules souches (allo-SCT) et disposé à subir une allo-SCT, tel que déterminé au moment de la sélection pour l'essai ; les patients inéligibles ou non intéressés par l'allo-SCT seront éligibles pour l'essai
• Toute condition médicale grave, maladie intercurrente non contrôlée (par exemple, infection active, insuffisance cardiaque congestive [ICC] symptomatique, angor instable, arythmies cardiaques, anomalies de laboratoire ou maladie psychiatrique et/ou conditions biopsychosociales pouvant limiter l'observance
• Patients atteints de cancers actifs connus qui suivent un traitement pour ces cancers au moment du dépistage
• Les patients avec un test positif connu pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV sAg) ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (anticorps du VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique peuvent être inscrits si la charge virale par réaction en chaîne par polymérase (PCR) est indétectable avec/sans traitement actif
• Femmes enceintes ou allaitantes (les femmes allaitantes doivent accepter de ne pas allaiter pendant la prise des médicaments à l'étude)
• Utilisation de tout autre médicament ou traitement expérimental dans les 21 jours suivant le début de l'étude : patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines suivant leur entrée dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt
• Hypersensibilité connue au MK-3475 (pembrolizumab) ou antécédents de réactions allergiques à des composés de composition chimique ou biologique similaire aux anticorps anti-PD1 ou PD-L1 ou à l'entinostat
• Traitement antérieur avec des thérapies bloquantes anti-PD-1 ou des inhibiteurs de l'histone désacétylase (HDACi), ou un anticorps anti-CTLA-4, un agoniste CD137 ou une autre thérapie d'activation immunitaire telle que l'anticorps anti-CD 40 au cours des 3 derniers mois d'inscription dans le étudier
• Tout antécédent de maladie auto-immune active ou sévère : maladie intestinale inflammatoire, y compris colite ulcéreuse et maladie de Crohn, polyarthrite rhumatoïde, sclérodermie systémique progressive, lupus érythémateux disséminé, vascularite auto-immune (par exemple, granulomatose de Wegener), SNC ou neuropathie motrice considérée comme d'origine auto-immune (par exemple, syndrome de Guillain-Barré, myasthénie grave, sclérose en plaques) ; les patients atteints d'hypothyroïdie avec un traitement hormonal substitutif stable sont autorisés à participer à l'étude
• A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonite en cours