A pembrolizumab és az entinosztát antitest kombináció biztonságosságának és hatékonyságának vizsgálata olyan myelodysplasiás szindrómában szenvedő betegeknél, akik nem reagálnak hipometiláló szerekre
2025. március 11. frissítette: National Cancer Institute (NCI)
A pembrolizumab anti-PD1 antitest 1b. fázisú vizsgálata hiszton-deacetiláz-gátlóval, entinosztáttal kombinálva myelodysplasiás szindrómában szenvedő betegek kezelésére DNS-metiltranszferáz-gátló terápia sikertelensége után
Ez az Ib fázisú vizsgálat a pembrolizumabbal együtt adott entinosztát mellékhatásait és legjobb dózisát vizsgálja mielodiszpláziás szindrómában szenvedő betegek kezelésében, miután a dezoxiribonukleinsav (DNS) metiltranszferáz inhibitor (DNMTi) terápia sikertelen volt.
Az entinostat megállíthatja a rákos sejtek növekedését a sejtnövekedéshez szükséges egyes enzimek blokkolásával.
A monoklonális antitestekkel, például a pembrolizumabbal végzett immunterápia segíthet a szervezet immunrendszerének megtámadni a rákot, és megzavarhatja a tumorsejtek növekedési és terjedési képességét.
Az entinosztát pembrolizumabbal történő együttes alkalmazása jobban működhet a mielodiszpláziás szindrómában szenvedő betegek kezelésében a DNMTi-terápia sikertelensége után.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Befejezve
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
ELSŐDLEGES FELADAT:
I. Az MK-3475-tel (pembrolizumab) együtt adott entinosztát biztonságosságának, tolerálhatóságának felmérése és a maximális tolerálható dózis (MTD) meghatározása.
MÁSODLAGOS CÉL:
I. Az entinosztát és az MK-3475 (pembrolizumab) kombináció hatékonyságának előzetes becslése.
FELTÁRÁSI CÉL:
I. A mérhető immunológiai biomarkerek (a mieloid eredetű szupresszor sejtek [MDSC-k] és a programozott halálprotein-1 [PD-1] expressziójának aránya a csontvelőben) dinamikus kvantitatív változásának felmérése a kombinált epigenetikai-immunoterápia mellett megfigyelt klinikai válaszokat.
VÁZLAT: Ez az entinosztát dózis-eszkalációs vizsgálata.
A betegek alacsonyabb dózisú orális entinosztátot (PO) kapnak az 1. és 8. napon, vagy nagyobb dózisú entinosztátot kapnak az 1., 8. és 15. napon, és pembrolizumabot intravénásan (IV) 30 percen keresztül a 2. ciklus 1. napján és az azt követő ciklusokban. A kezelés 21 naponként megismétlődik legfeljebb 4 cikluson keresztül, a betegség progressziója vagy elfogadhatatlan toxicitás hiányában. Azok a betegek, akik az első 4 ciklus után objektív választ érnek el, vagy stabil betegség (SD) állapotot tartanak fenn, továbbra is kaphatnak entinosztátot és pembrolizumabot legfeljebb 1 évig.
A vizsgálati kezelés befejezése után a betegeket 6 hónapon keresztül havonta nyomon követik.
Tanulmány típusa
Beavatkozó
Beiratkozás (Tényleges)
28
Fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.
Tanulmányi helyek
-
-
Connecticut
-
New Haven, Connecticut, Egyesült Államok, 06520
- Yale University
-
New Haven, Connecticut, Egyesült Államok, 06510
- Smilow Cancer Center/Yale-New Haven Hospital
-
-
District of Columbia
-
Washington, District of Columbia, Egyesült Államok, 20007
- MedStar Georgetown University Hospital
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Egyesült Államok, 60611
- Northwestern University
-
Chicago, Illinois, Egyesült Államok, 60637
- University of Chicago Comprehensive Cancer Center
-
New Lenox, Illinois, Egyesült Államok, 60451
- UC Comprehensive Cancer Center at Silver Cross
-
Orland Park, Illinois, Egyesült Államok, 60462
- University of Chicago Medicine-Orland Park
-
-
Kansas
-
Fairway, Kansas, Egyesült Államok, 66205
- University of Kansas Clinical Research Center
-
Kansas City, Kansas, Egyesült Államok, 66160
- University of Kansas Cancer Center
-
Westwood, Kansas, Egyesült Államok, 66205
- University of Kansas Hospital-Westwood Cancer Center
-
-
Kentucky
-
Lexington, Kentucky, Egyesült Államok, 40536
- University of Kentucky/Markey Cancer Center
-
-
Nebraska
-
Omaha, Nebraska, Egyesült Államok, 68198
- University of Nebraska Medical Center
-
Omaha, Nebraska, Egyesült Államok, 68118
- Nebraska Medicine-Village Pointe
-
-
New Hampshire
-
Lebanon, New Hampshire, Egyesült Államok, 03756
- Dartmouth Hitchcock Medical Center/Dartmouth Cancer Center
-
-
New Jersey
-
New Brunswick, New Jersey, Egyesült Államok, 08903
- Rutgers Cancer Institute of New Jersey
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill, North Carolina, Egyesült Államok, 27599
- UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
-
Durham, North Carolina, Egyesült Államok, 27710
- Duke University Medical Center
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Egyesült Államok, 75390
- UT Southwestern/Simmons Cancer Center-Dallas
-
-
Utah
-
Salt Lake City, Utah, Egyesült Államok, 84112
- Huntsman Cancer Institute/University of Utah
-
-
Részvételi kritériumok
A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
18 év és régebbi (Felnőtt, Idősebb felnőtt)
Egészséges önkénteseket fogad
Nem
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Patológiailag megerősített mielodiszpláziás szindróma (MDS) diagnózisa (függetlenül a kezdeti Nemzetközi Prognostikai Pontozási Rendszer [IPSS] kockázati kategóriájától) vagy oligoblasztos akut myeloid leukémia (AML) 21-30%-os csontvelői (BM) blasztokkal, amelyeknél a DNMTi sikertelen volt; A DNMTi-terápia után AML-ben szenvedő betegek bevonhatók mindaddig, amíg az MDS vagy oligoblasztos AML (20-30%-os BM blasztok) fázisában elkezdték a DNMTi-terápiát, és a vizsgálatvezető ezzel egyetért; a DNMTis sikertelensége a következőképpen definiálható: teljes válasz (CR), részleges válasz (PR) vagy hematológiai javulás (HI) elmulasztása legalább 4 DNMTi ciklus után, vagy az ilyen terápia után előrehaladott
- Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota =< 2
- Számított kreatinin-clearance az étrend módosításával vesebetegségben (MDRD) (CrCl) >= 60 ml/perc/1,73 négyzetméter
- Összes bilirubin = < 2,0 mg/dl, kivéve, ha Gilbert-szindróma, hemolízis vagy nem hatékony vérképzés miatt van
- Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT]) és alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) = a normálérték felső határának 3-szorosa (ULN)
- A fogamzóképes nőknél az első kezelési ciklus megkezdése előtt 72 órával negatív szérum vagy vizelet terhességi tesztet kell végezni
- A betegeknél nem állhat fenn központi idegrendszeri (CNS) vagy pulmonalis leukostasis, disszeminált intravaszkuláris koaguláció vagy központi idegrendszeri leukémia klinikai bizonyítéka.
- A betegeknek nem lehetnek súlyos vagy ellenőrizetlen egészségügyi állapotai
- Az entinosztát és az MK-3475 (pembrolizumab) hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert; ezért a fogamzóképes korú nőknek és a fogamzóképes nőkkel szexuálisan aktív férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) használatába a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt; ha egy nő teherbe esik vagy azt gyanítja, hogy terhes, miközben partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát; a fogamzóképes korú nőkkel szexuálisan aktív, ebben a protokollban kezelt vagy bevont férfiaknak szintén bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint az entinosztát és az MK3475 (pembrolizumab) beadása után 4 hónappal.
- Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot
- Olyan betegek, akiknél 6 hónappal a csontvelő-transzplantáció után kiújultak, és akiknél nincs bizonyíték az aktív graft versus host betegségre, és legalább 2 hónapig nem szednek szisztémás immunszuppresszáns gyógyszereket, és hipometiláló szerek (HMA) kezelésben részesültek a transzplantáció előtt vagy után, és megfelelnek az egyéb alkalmassági feltételeknek: a progresszió legalább 4 hónapos DNMTi-terápia után, jogosultak részt venni ebben a klinikai vizsgálatban
Azok a betegek, akik humán immunhiány vírus (HIV) pozitívak, részt vehetnek, ha megfelelnek az alábbi jogosultsági követelményeknek:
- Hatékony antiretrovirális terápiában kell részesülniük, 6 hónapon belül nem észlelhető vírusterheléssel, jogosultak részt venni ebben a vizsgálatban
- 250 sejt/mcL-nél nagyobb CD4-számmal kell rendelkezniük
- Nem kaphatnak profilaktikus kezelést opportunista fertőzés miatt
Kizárási kritériumok:
- Minden olyan beteg, aki alkalmas allogén őssejt-transzplantációra (allo-SCT), és hajlandó allo-SCT-n átesni, a vizsgálati szűrés időpontjában meghatározottak szerint; azok a betegek, akik alkalmatlanok vagy nem érdeklődnek az allo-SCT iránt, jogosultak lesznek a vizsgálatra
- Bármilyen súlyos egészségügyi állapot, kontrollálatlan interkurrens betegség (pl. aktív fertőzés, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség [CHF], instabil angina, szívritmuszavarok, laboratóriumi eltérések vagy pszichiátriai betegségek és/vagy biopszichoszociális állapotok, amelyek korlátozhatják a megfelelést
- Ismert aktív rákos megbetegedésben szenvedő betegek, akik a szűrés időpontjában e rákos megbetegedések kezelésében részesülnek
- Az akut vagy krónikus fertőzésre utaló hepatitis B vírus felszíni antigén (HBV sAg) vagy hepatitis C vírus ribonukleinsav (HCV antitest) kimutatására ismert pozitív teszttel rendelkező betegek bevonhatók, ha a vírusterhelés polimeráz láncreakcióval (PCR) nem mutatható ki vele vagy anélkül. aktív kezelés
- Terhes vagy szoptató nőstények (a szoptató nőstényeknek bele kell egyezniük abba, hogy nem szoptatnak a vizsgálati gyógyszerek szedése alatt)
- Bármilyen más kísérleti gyógyszer vagy terápia alkalmazása a kiindulási állapottól számított 21 napon belül - olyan betegek, akik a vizsgálatba való belépéstől számított 4 héten belül kemoterápiában vagy sugárkezelésben részesültek, vagy azok, akik nem gyógyultak meg a 4 hétnél korábban alkalmazott szerek miatti nemkívánatos eseményekből
- MK-3475-tel (pembrolizumab) szembeni ismert túlérzékenység vagy allergiás reakciók a kórtörténetben az anti-PD1 vagy PD-L1 antitestekhez vagy entinosztáthoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületekkel szemben
- Bármilyen anti-PD-1 blokkoló terápiával vagy hiszton-deacetiláz gátlóval (HDACi), vagy anti-CTLA-4 antitesttel, CD137 agonistával vagy más immunaktiváló terápiával, például anti-CD 40 antitesttel végzett előzetes kezelés az elmúlt 3 hónapban a felvételt követően tanulmány
- Bármilyen aktív vagy súlyos autoimmun betegség anamnézisében: gyulladásos bélbetegség, beleértve a fekélyes vastagbélgyulladást és a Crohn-betegséget, rheumatoid arthritis, szisztémás progresszív scleroderma, szisztémás lupus erythematosus, autoimmun vasculitis (pl. Wegener granulomatosis), központi idegrendszer vagy motoros neuropátia, amelyet autoimmun eredetűnek tartanak. Guillain-Barre szindróma, myasthenia gravis, sclerosis multiplex); pajzsmirigy-alulműködésben szenvedő betegek stabil hormonpótló terápiás adagolással vehetnek részt a vizsgálatban
- Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása van, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása van
Tanulási terv
Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Kezelés (entinosztát, pembrolizumab)
A betegek a 2. ciklus 1. napján és az azt követő ciklusokban alacsonyabb dózisú entinostat PO-t kapnak az 1. és 8. napon, vagy magasabb dózisú PO entinostatot az 1., 8. és 15. napon, és pembrolizumabot IV 30 percen keresztül.
A kezelés 21 naponként megismétlődik legfeljebb 4 cikluson keresztül, a betegség progressziója vagy elfogadhatatlan toxicitás hiányában.
Azok a betegek, akik az első 4 ciklus után objektív választ érnek el, vagy fenntartják az SD-státuszt, továbbra is kaphatnak entinosztátot és pembrolizumabot legfeljebb 1 évig.
|
Adott PO
Más nevek:
Adott IV
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Az entinosztát maximális tolerálható dózisa pembrolizumabbal kombinációban
Időkeret: Akár 42 nap
|
A toxicitásokat a mellékhatások közös terminológiai kritériumai 5. verziója szerint kell táblázatba foglalni és osztályozni. A dóziskorlátozó toxicitást a kombinált terápia első 2 ciklusa után értékelik.
Bemutatjuk azoknak a résztvevőknek a számát, akik DLT-t tapasztaltak a 42 napig tartó időszakban.
|
Akár 42 nap
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Általános válaszarány (teljes válasz [CR], részleges válasz [PR], hematológiai javulás [HI])
Időkeret: Legfeljebb 6 hónappal a pembrolizumabbal kombinált entinosztát utolsó adagja után ((kezelési időszak: legfeljebb 3, 21 napos ciklusok)
|
A módosított Nemzetközi Munkacsoport 2006 határozza meg.
A CR, PR és HI arányait kohorszonként külön-külön összegzik, és pontos 95%-os konfidencia intervallum mellett jelentik.
Az eredmények alapján a kombinációs terápiára adott legjobb válasz (a betegek száma [%]; a válasz értékelése 3 ciklus után) a legjobb válasz számaként jelenik meg.
|
Legfeljebb 6 hónappal a pembrolizumabbal kombinált entinosztát utolsó adagja után ((kezelési időszak: legfeljebb 3, 21 napos ciklusok)
|
|
Medián progressziómentes túlélés
Időkeret: A pembrolizumabbal kombinált entinosztát utolsó adagja után legfeljebb 10 hónapig értékelték (kezelési időszak: legfeljebb 3, 21 napos ciklusok)
|
A medián progressziómentes túlélést (PFS) a teljes tartomány medián idejeként jelentik.
Az eredményt az eredmények bevitelekor frissítették, hogy tartalmazzák az adatok helyes megjelenítését és a frissített időkeretet a leghosszabb PFS-követési időhöz.
|
A pembrolizumabbal kombinált entinosztát utolsó adagja után legfeljebb 10 hónapig értékelték (kezelési időszak: legfeljebb 3, 21 napos ciklusok)
|
Egyéb eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A válaszadók medián időtartama
Időkeret: Legfeljebb 6 hónappal a pembrolizumabbal kombinált entinosztát utolsó adagja után
|
A válaszadók átlagos válaszideje kerül meghatározásra.
|
Legfeljebb 6 hónappal a pembrolizumabbal kombinált entinosztát utolsó adagja után
|
|
Az akut myeloid leukémiáig való progresszió medián ideje
Időkeret: Legfeljebb 6 hónappal a pembrolizumabbal kombinált entinosztát utolsó adagja után
|
Meg kell határozni az akut mieloid leukémiáig való progresszió medián idejét.
|
Legfeljebb 6 hónappal a pembrolizumabbal kombinált entinosztát utolsó adagja után
|
|
Átlagos teljes túlélés
Időkeret: A vizsgálat kezdetétől a halálig, a pembrolizumabbal kombinált entinosztát utolsó adagját követő 6 hónapig értékelve
|
95%-os konfidencia-intervallumban jelentik.
|
A vizsgálat kezdetétől a halálig, a pembrolizumabbal kombinált entinosztát utolsó adagját követő 6 hónapig értékelve
|
|
1 éves teljes túlélés
Időkeret: A vizsgálat kezdetétől a halálig, legfeljebb 1 évig értékelték
|
95%-os konfidencia-intervallumban jelentik.
|
A vizsgálat kezdetétől a halálig, legfeljebb 1 évig értékelték
|
|
2 éves teljes túlélés
Időkeret: A vizsgálat kezdetétől a halálig, legfeljebb 2 évig értékelték
|
95%-os konfidencia-intervallumban jelentik.
|
A vizsgálat kezdetétől a halálig, legfeljebb 2 évig értékelték
|
|
A mieloid eredetű szupresszor sejtek (MDSC) arányának dinamikus mennyiségi változása a csontvelőben kombinált terápiával, áramlási citometriával értékelve
Időkeret: Alapállapot legfeljebb 1 év
|
Minden megfigyelt klinikai válaszreakcióval korrelál.
A becslés vegyes hatású modellekkel történik, figyelembe véve a páciensen belüli korrelációt.
Valószínűségi arány teszteket végeznek annak megerősítésére, hogy szükség van-e véletlenszerű metszéspontokra és meredekségekre a modellben.
Az MDSC-k időbeli változásának rögzített hatását a szignifikancia szempontjából értékeljük.
Az MDSC-k változási sebességének variabilitását is megvizsgálják a betegek között.
A klinikai eredmény és az MDSC-k jelentős csökkenése közötti összefüggést, amelyet az adatok áttekintése után határoznak meg, a khi-négyzet teszttel értékelik.
Az MDSC-k mennyisége a kiinduláskor és a kezelés alatt, mint folyamatos változók, szintén összehasonlítható a reagáló és nem reagáló betegek között t-teszt vagy Mann-Whitney U-teszt segítségével, ha megfelelőbb.
|
Alapállapot legfeljebb 1 év
|
Együttműködők és nyomozók
Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.
Szponzor
Nyomozók
- Kutatásvezető: Amer M Zeidan, Yale University Cancer Center LAO
Tanulmányi rekorddátumok
Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
2017. június 23.
Elsődleges befejezés (Tényleges)
2022. november 4.
A tanulmány befejezése (Tényleges)
2025. február 12.
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
2016. október 17.
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
2016. október 17.
Első közzététel (Becsült)
2016. október 18.
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
2025. március 25.
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
2025. március 11.
Utolsó ellenőrzés
2025. március 1.
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
- Patológiás folyamatok
- Neoplazmák
- Betegség
- Hematológiai betegségek
- Precancerous állapotok
- Csontvelő-betegségek
- Szindróma
- Preleukémia
- Mielodiszpláziás szindrómák
- Immunológiai daganatellenes szerek
- Immunellenőrzőpont-gátlók
- Neoplasztikus szerek
- A farmakológiai hatás molekuláris mechanizmusai
- Enzim gátlók
- Pembrolizumab
- Entinostat
- Hiszton dezacetiláz gátlók
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- NCI-2016-01501 (Registry Identifier: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- UM1CA186689 (Az Egyesült Államok NIH támogatása/szerződése)
- HIC 2000020860
- 10009 (CTEP)
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Igen
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Nem
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .
Klinikai vizsgálatok a Myelodysplasiás szindróma
-
Jasper Therapeutics, Inc.ToborzásMYELODYSPLASTIC SYNDROME; MDS | AKUT MYELOID LEUKÉMIA; AMLEgyesült Államok