Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Testen van de veiligheid en werkzaamheid van de combinatie van het antilichaam pembrolizumab en entinostat bij patiënten met myelodysplastisch syndroom die niet reageren op hypomethylerende middelen

11 maart 2025 bijgewerkt door: National Cancer Institute (NCI)

Een fase 1b-onderzoek van het anti-PD1-antilichaam pembrolizumab in combinatie met de histondeacetylaseremmer, entinostat, voor de behandeling van patiënten met myelodysplastisch syndroom na falen van therapie met DNA-methyltransferaseremmer

Deze fase Ib-studie bestudeert de bijwerkingen en de beste dosis van entinostat wanneer het samen met pembrolizumab wordt gegeven bij de behandeling van patiënten met myelodysplastisch syndroom na falen van de therapie met deoxyribonucleïnezuur (DNA) methyltransferaseremmer (DNMTi). Entinostat kan de groei van kankercellen stoppen door enkele enzymen te blokkeren die nodig zijn voor celgroei. Immunotherapie met monoklonale antilichamen, zoals pembrolizumab, kan het immuunsysteem van het lichaam helpen de kanker aan te vallen en kan het vermogen van tumorcellen om te groeien en zich te verspreiden verstoren. Het geven van entinostat samen met pembrolizumab werkt mogelijk beter bij de behandeling van patiënten met myelodysplastisch syndroom na falen van de DNMTi-therapie.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

HOOFDDOEL:

I. Om de veiligheid en verdraagbaarheid te beoordelen en de maximaal getolereerde dosis (MTD) van entinostat in combinatie met MK-3475 (pembrolizumab) te bepalen.

SECUNDAIRE DOELSTELLING:

I. Voor het verkrijgen van een voorlopige schatting van de werkzaamheid van entinostat in combinatie met MK-3475 (pembrolizumab).

VERKENNEND DOEL:

I. Het beoordelen van de dynamische kwantitatieve verandering in meetbare immunologische biomarkers (aandelen van myeloïde-afgeleide suppressorcellen [MDSC's] en geprogrammeerde doodsproteïne-1 [PD-1]-expressie in het beenmerg) met de gecombineerde epigenetische immunotherapie en correlatie met eventuele waargenomen klinische reacties.

OVERZICHT: Dit is een dosis-escalatieonderzoek van entinostat.

Patiënten krijgen een lagere dosis entinostat oraal (PO) op dag 1 en 8 of een hogere dosis entinostat oraal op dag 1, 8 en 15, en pembrolizumab intraveneus (IV) gedurende 30 minuten op dag 1 van cyclus 2 en cycli daarna. De behandeling wordt gedurende maximaal 4 cycli om de 21 dagen herhaald bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Patiënten die na de eerste 4 cycli een objectieve respons bereiken of een stabiele ziektestatus (SD) behouden, mogen entinostat en pembrolizumab maximaal 1 jaar blijven gebruiken.

Na voltooiing van de studiebehandeling worden patiënten gedurende 6 maanden maandelijks opgevolgd.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

28

Fase

  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Verenigde Staten
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Verenigde Staten, 06520
        • Yale University
      • New Haven, Connecticut, Verenigde Staten, 06510
        • Smilow Cancer Center/Yale-New Haven Hospital
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Verenigde Staten, 20007
        • MedStar Georgetown University Hospital
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Verenigde Staten, 60611
        • Northwestern University
      • Chicago, Illinois, Verenigde Staten, 60637
        • University of Chicago Comprehensive Cancer Center
      • New Lenox, Illinois, Verenigde Staten, 60451
        • UC Comprehensive Cancer Center at Silver Cross
      • Orland Park, Illinois, Verenigde Staten, 60462
        • University of Chicago Medicine-Orland Park
    • Kansas
      • Fairway, Kansas, Verenigde Staten, 66205
        • University of Kansas Clinical Research Center
      • Kansas City, Kansas, Verenigde Staten, 66160
        • University of Kansas Cancer Center
      • Westwood, Kansas, Verenigde Staten, 66205
        • University of Kansas Hospital-Westwood Cancer Center
    • Kentucky
      • Lexington, Kentucky, Verenigde Staten, 40536
        • University of Kentucky/Markey Cancer Center
    • Nebraska
      • Omaha, Nebraska, Verenigde Staten, 68198
        • University of Nebraska Medical Center
      • Omaha, Nebraska, Verenigde Staten, 68118
        • Nebraska Medicine-Village Pointe
    • New Hampshire
      • Lebanon, New Hampshire, Verenigde Staten, 03756
        • Dartmouth Hitchcock Medical Center/Dartmouth Cancer Center
    • New Jersey
      • New Brunswick, New Jersey, Verenigde Staten, 08903
        • Rutgers Cancer Institute of New Jersey
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, Verenigde Staten, 27599
        • UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
      • Durham, North Carolina, Verenigde Staten, 27710
        • Duke University Medical Center
    • Texas
      • Dallas, Texas, Verenigde Staten, 75390
        • UT Southwestern/Simmons Cancer Center-Dallas
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Verenigde Staten, 84112
        • Huntsman Cancer Institute/University of Utah

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Pathologisch bevestigde diagnose van myelodysplastisch syndroom (MDS) (ongeacht de initiële risicocategorie van het International Prognostic Scoring System [IPSS]) of oligoblastische acute myeloïde leukemie (AML) met 21-30% beenmergblasten (BM) bij wie DNMTi heeft gefaald; patiënten die AML hebben ontwikkeld na DNMTi-therapie kunnen worden ingeschreven zolang ze met DNMTi-therapie zijn begonnen terwijl ze zich in de MDS- of oligoblastische AML-fase (20-30% BM-blasten) bevonden en de onderzoeksvoorzitter ermee instemt; falen van DNMTis wordt gedefinieerd als: het niet bereiken van een volledige respons (CR), gedeeltelijke respons (PR) of hematologische verbetering (HI) na ten minste 4 cycli van DNMTi of progressie na een dergelijke therapie
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2
  • Berekende creatinineklaring door aanpassing van het dieet bij nierziekte (MDRD) (CrCl) >= 60 ml/min/1,73 vierkante meter
  • Totaal bilirubine =< 2,0 mg/dl tenzij vanwege het syndroom van Gilbert, hemolyse of ineffectieve hematopoëse
  • Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x bovengrens van normaal (ULN)
  • Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 72 uur voor aanvang van de eerste behandelingscyclus een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben
  • Patiënten mogen geen klinisch bewijs hebben van centraal zenuwstelsel (CZS) of pulmonale leukostase, gedissemineerde intravasculaire coagulatie of CZS-leukemie
  • Patiënten mogen geen ernstige of ongecontroleerde medische aandoeningen hebben
  • De effecten van entinostat en MK-3475 (pembrolizumab) op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend; om deze reden moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen die seksueel actief zijn met vrouwen die zwanger kunnen worden ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen; mannen die seksueel actief zijn met vrouwen in de vruchtbare leeftijd, die worden behandeld of ingeschreven volgens dit protocol, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van entinostat en MK3475 (pembrolizumab)
  • Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
  • Patiënten die 6 maanden na beenmergtransplantatie terugvielen en geen bewijs hebben van actieve graft-versus-host-ziekte en die gedurende ten minste 2 maanden geen systemische immunosuppressieve medicatie gebruiken en voor of na transplantatie hypomethylerende middelen (HMA)-therapie hebben gekregen en voldoen aan andere geschiktheidscriteria van progressie na ten minste 4 maanden DNMTi-therapie, komen in aanmerking voor deelname aan dit klinisch onderzoek

  • Patiënten die positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) kunnen deelnemen INDIEN ze aan de volgende deelnamevereisten voldoen:

    • Moet binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale belasting, komt in aanmerking voor deze studie
    • Ze moeten een CD4-telling hebben van meer dan 250 cellen/mcl
    • Ze mogen geen profylactische therapie krijgen voor een opportunistische infectie

Uitsluitingscriteria:

  • Alle patiënten die in aanmerking komen voor allogene stamceltransplantatie (allo-SCT) en bereid zijn om allo-SCT te ondergaan zoals bepaald op het moment van screening voor onderzoek; patiënten die niet in aanmerking komen of niet geïnteresseerd zijn in het ondergaan van allo-SCT, komen in aanmerking voor de proef
  • Elke ernstige medische aandoening, ongecontroleerde bijkomende ziekte (bijv. actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen [CHF], onstabiele angina, hartritmestoornissen, laboratoriumafwijkingen of psychiatrische ziekte en/of biopsychosociale aandoeningen die therapietrouw kunnen beperken
  • Patiënten met bekende actieve kankers die op het moment van screening in therapie zijn voor die kankers
  • Patiënten met een bekende positieve test voor hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen (HBV sAg) of hepatitis C-virus ribonucleïnezuur (HCV-antilichaam), wat wijst op een acute of chronische infectie, kunnen worden ingeschreven als de virale lading door polymerasekettingreactie (PCR) niet detecteerbaar is met/zonder actieve behandeling
  • Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven (zogende vrouwen moeten ermee instemmen geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van de onderzoeksgeneesmiddelen)
  • Gebruik van een ander experimenteel geneesmiddel of therapie binnen 21 dagen na baseline - patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken na aanvang van het onderzoek of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend
  • Bekende overgevoeligheid voor MK-3475 (pembrolizumab) of voorgeschiedenis van allergische reacties op verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als anti-PD1- of PD-L1-antilichamen of entinostat
  • Voorafgaande behandeling met anti-PD-1-blokkerende therapieën of histondeacetylaseremmers (HDACi), of anti-CTLA-4-antilichaam, CD137-agonist of andere immuunactiverende therapie zoals anti-CD 40-antilichaam binnen de laatste 3 maanden na opname in de studie
  • Elke voorgeschiedenis van actieve of ernstige auto-immuunziekte: inflammatoire darmziekte, waaronder colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn, reumatoïde artritis, systemische progressieve sclerodermie, systemische lupus erythematosus, auto-immune vasculitis (bijv. Wegener-granulomatose), CZS of motorische neuropathie waarvan wordt aangenomen dat deze van auto-immuunoorsprong is (bijv. syndroom van Guillain-Barre, myasthenia gravis, multiple sclerose); patiënten met hypothyreoïdie met stabiele dosering van hormoonvervangende therapie zijn toegestaan ​​op studie
  • Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Behandeling (entinostat, pembrolizumab)
Patiënten krijgen een lagere dosis entinostat oraal op dag 1 en 8 of een hogere dosis entinostat oraal op dag 1, 8 en 15, en pembrolizumab IV gedurende 30 minuten op dag 1 van cyclus 2 en cycli daarna. De behandeling wordt gedurende maximaal 4 cycli om de 21 dagen herhaald bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Patiënten die na de eerste 4 cycli een objectieve respons bereiken of een SD-status behouden, mogen entinostat en pembrolizumab maximaal 1 jaar blijven gebruiken.
Geneesmiddel: Entinostaat
Gegeven PO
Andere namen:
  • HDAC-remmer SNDX-275
  • MS 27-275
  • MS-275
  • SNDX-275
  • MS275
  • MS 275
  • SNDX 275
  • SNDX275
Biologisch: Pembrolizumab
IV gegeven
Andere namen:
  • Keytruda
  • MK-3475
  • Lambrolizumab
  • SCH 900475
  • MK3475
  • SCH-900475
  • BCD-201
  • Pembrolizumab Biosimilar BCD-201
  • Pembrolizumab Biosimilar QL2107
  • QL2107
  • GME 751
  • GME751
  • Pembrolizumab Biosimilar GME751
  • SCH900475
  • Pembrolizumab Biosimilar RPH-075
  • RPH 075
  • RPH-075
  • RPH075

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Maximaal getolereerde dosis Entinostat gegeven in combinatie met Pembrolizumab
Tijdsspanne: Tot 42 dagen
Toxiciteiten worden in tabelvorm weergegeven en geclassificeerd volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 5. Dosisbeperkende toxiciteiten worden beoordeeld na de eerste twee cycli van gecombineerde therapie. Gepresenteerd worden de tellingen van deelnemers die DLT hebben ervaren in de periode tot 42 dagen.
Tot 42 dagen

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Totaal responspercentage (volledige respons [CR], gedeeltelijke respons [PR], hematologische verbetering [HI])
Tijdsspanne: Tot 6 maanden na de laatste dosis entinostat in combinatie met pembrolizumab ((behandelingsperiode: maximaal 3 cycli van 21 dagen)
Zal worden gedefinieerd door de gewijzigde Internationale Werkgroep 2006. De percentages CR, PR en HI worden afzonderlijk per cohort samengevat en gerapporteerd met een exact betrouwbaarheidsinterval van 95%. Bij het invoeren van de resultaten wordt de beste respons op combinatietherapie (aantal patiënten [%]; beoordeling van de respons na 3 cycli) weergegeven als tellingen van de beste respons.
Tot 6 maanden na de laatste dosis entinostat in combinatie met pembrolizumab ((behandelingsperiode: maximaal 3 cycli van 21 dagen)
Mediane progressievrije overleving
Tijdsspanne: Beoordeeld tot 10 maanden na de laatste dosis entinostat in combinatie met pembrolizumab (behandelingsperiode: maximaal 3 cycli van 21 dagen)
De mediane progressievrije overleving (PFS) wordt gerapporteerd als de mediane tijd met het volledige bereik. De uitkomst werd bijgewerkt op het moment dat de resultaten werden ingevoerd om de juiste presentatie van de gegevens en het bijgewerkte tijdsbestek voor de langste PFS-follow-uptijd op te nemen.
Beoordeeld tot 10 maanden na de laatste dosis entinostat in combinatie met pembrolizumab (behandelingsperiode: maximaal 3 cycli van 21 dagen)

Andere uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Mediane responsduur voor responders
Tijdsspanne: Tot 6 maanden na de laatste dosis entinostat in combinatie met pembrolizumab
De mediane responsduur voor responders wordt bepaald.
Tot 6 maanden na de laatste dosis entinostat in combinatie met pembrolizumab
Mediane tijd van progressie naar acute myeloïde leukemie
Tijdsspanne: Tot 6 maanden na de laatste dosis entinostat in combinatie met pembrolizumab
De mediane tijd van progressie naar acute myeloïde leukemie zal worden bepaald.
Tot 6 maanden na de laatste dosis entinostat in combinatie met pembrolizumab
Mediane totale overleving
Tijdsspanne: Vanaf het begin van het onderzoek tot het overlijden, beoordeeld tot maximaal 6 maanden na de laatste dosis entinostat in combinatie met pembrolizumab
Wordt gerapporteerd met een betrouwbaarheidsinterval van 95%.
Vanaf het begin van het onderzoek tot het overlijden, beoordeeld tot maximaal 6 maanden na de laatste dosis entinostat in combinatie met pembrolizumab
Totale overleving van 1 jaar
Tijdsspanne: Vanaf start studie tot overlijden, beoordeeld voor maximaal 1 jaar
Wordt gerapporteerd met een betrouwbaarheidsinterval van 95%.
Vanaf start studie tot overlijden, beoordeeld voor maximaal 1 jaar
Totale overleving van 2 jaar
Tijdsspanne: Vanaf start studie tot overlijden, beoordeeld voor maximaal 2 jaar
Wordt gerapporteerd met een betrouwbaarheidsinterval van 95%.
Vanaf start studie tot overlijden, beoordeeld voor maximaal 2 jaar
Dynamische kwantitatieve verandering in aandeel van myeloïde-afgeleide suppressorcellen (MDSC's) in beenmerg met gecombineerde therapie, beoordeeld door flowcytometrie
Tijdsspanne: Basislijn tot 1 jaar
Zal correleren met eventuele waargenomen klinische reacties. Zal worden geschat met behulp van modellen met gemengde effecten om rekening te houden met de correlatie binnen de patiënt. Er zullen waarschijnlijkheidsratiotests worden uitgevoerd om te bevestigen of willekeurige intercepts en hellingen noodzakelijk zijn in het model. Het vaste effect voor verandering in MDSC's in de loop van de tijd zal op significantie worden geëvalueerd. De variabiliteit in de mate van verandering in MDSC's bij patiënten zal ook worden onderzocht. Het verband tussen de klinische uitkomst en een betekenisvolle vermindering van MDSC's, dat zal worden gedefinieerd na beoordeling van de gegevens, zal worden beoordeeld met de chikwadraattest. De hoeveelheid MDSC's bij aanvang en tijdens de behandeling als continue variabelen kan ook worden vergeleken tussen reagerende en niet reagerende patiënten met behulp van een t-test of Mann-Whitney U-test, indien geschikter.
Basislijn tot 1 jaar

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Amer M Zeidan, Yale University Cancer Center LAO

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

23 juni 2017

Primaire voltooiing (Werkelijk)

4 november 2022

Studie voltooiing (Werkelijk)

12 februari 2025

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

17 oktober 2016

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

17 oktober 2016

Eerst geplaatst (Geschat)

18 oktober 2016

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

25 maart 2025

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

11 maart 2025

Laatst geverifieerd

1 maart 2025

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • NCI-2016-01501 (Register-ID: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • UM1CA186689 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
  • HIC 2000020860
  • 10009 (CTEP)

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Ja

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Entinostaat

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Croatia

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

Abonneren