Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Testing av sikkerheten og effekten av kombinasjonen av antistoffet Pembrolizumab og Entinostat hos pasienter med myelodysplastisk syndrom som ikke reagerer på hypometylerende midler

11. mars 2025 oppdatert av: National Cancer Institute (NCI)

En fase 1b-studie av anti-PD1-antistoffet Pembrolizumab i kombinasjon med histondeacetylasehemmeren, entinostat for behandling av pasienter med myelodysplastiske syndromer etter svikt i DNA-metyltransferasehemmerterapi

Denne fase Ib-studien studerer bivirkningene og den beste dosen av entinostat når det gis sammen med pembrolizumab ved behandling av pasienter med myelodysplastisk syndrom etter behandlingssvikt med deoksyribonukleinsyre (DNA) metyltransferasehemmer (DNMTi). Entinostat kan stoppe veksten av kreftceller ved å blokkere noen av enzymene som trengs for cellevekst. Immunterapi med monoklonale antistoffer, som pembrolizumab, kan hjelpe kroppens immunsystem til å angripe kreften, og kan forstyrre tumorcellenes evne til å vokse og spre seg. Å gi entinostat sammen med pembrolizumab kan fungere bedre ved behandling av pasienter med myelodysplastisk syndrom etter DNMTi-behandlingssvikt.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

HOVEDMÅL:

I. For å vurdere sikkerhet, tolerabilitet og identifisere maksimal tolerert dose (MTD) av entinostat gitt i kombinasjon med MK-3475 (pembrolizumab).

SEKUNDÆR MÅL:

I. For å oppnå et foreløpig estimat av effekt av entinostat i kombinasjon med MK-3475 (pembrolizumab).

UNDERSØKENDE MÅL:

I. Å vurdere den dynamiske kvantitative endringen i målbare immunologiske biomarkører (proporsjoner av myeloid-avledede suppressorceller [MDSCs], og programmert dødsprotein-1 [PD-1] uttrykk i benmarg) med den kombinerte epigenetisk-immunoterapien og korrelasjon med evt. observerte kliniske responser.

OVERSIKT: Dette er en doseeskaleringsstudie av entinostat.

Pasienter får lavere dose entinostat oralt (PO) på dag 1 og 8 eller høyere dose entinostat PO på dag 1, 8 og 15, og pembrolizumab intravenøst ​​(IV) over 30 minutter på dag 1 av syklus 2 og sykluser deretter. Behandlingen gjentas hver 21. dag i opptil 4 sykluser i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Pasienter som oppnår en objektiv respons eller opprettholder en stabil sykdomsstatus (SD) etter de første 4 syklusene kan fortsette å få entinostat og pembrolizumab i opptil 1 år.

Etter avsluttet studiebehandling følges pasientene opp månedlig i 6 måneder.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

28

Fase

  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Forente stater
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Forente stater, 06520
        • Yale University
      • New Haven, Connecticut, Forente stater, 06510
        • Smilow Cancer Center/Yale-New Haven Hospital
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Forente stater, 20007
        • MedStar Georgetown University Hospital
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Forente stater, 60611
        • Northwestern University
      • Chicago, Illinois, Forente stater, 60637
        • University of Chicago Comprehensive Cancer Center
      • New Lenox, Illinois, Forente stater, 60451
        • UC Comprehensive Cancer Center at Silver Cross
      • Orland Park, Illinois, Forente stater, 60462
        • University of Chicago Medicine-Orland Park
    • Kansas
      • Fairway, Kansas, Forente stater, 66205
        • University of Kansas Clinical Research Center
      • Kansas City, Kansas, Forente stater, 66160
        • University of Kansas Cancer Center
      • Westwood, Kansas, Forente stater, 66205
        • University of Kansas Hospital-Westwood Cancer Center
    • Kentucky
      • Lexington, Kentucky, Forente stater, 40536
        • University of Kentucky/Markey Cancer Center
    • Nebraska
      • Omaha, Nebraska, Forente stater, 68198
        • University of Nebraska Medical Center
      • Omaha, Nebraska, Forente stater, 68118
        • Nebraska Medicine-Village Pointe
    • New Hampshire
      • Lebanon, New Hampshire, Forente stater, 03756
        • Dartmouth Hitchcock Medical Center/Dartmouth Cancer Center
    • New Jersey
      • New Brunswick, New Jersey, Forente stater, 08903
        • Rutgers Cancer Institute of New Jersey
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, Forente stater, 27599
        • UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
      • Durham, North Carolina, Forente stater, 27710
        • Duke University Medical Center
    • Texas
      • Dallas, Texas, Forente stater, 75390
        • UT Southwestern/Simmons Cancer Center-Dallas
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Forente stater, 84112
        • Huntsman Cancer Institute/University of Utah

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  • Patologisk bekreftet myelodysplastisk syndrom (MDS) diagnose (uavhengig av initial International Prognostic Scoring System [IPSS] risikokategori) eller oligoblastisk akutt myeloid leukemi (AML) med 21-30 % benmarg (BM) blaster der DNMTi har sviktet; Pasienter som har utviklet AML etter DNMTi-behandling kan bli registrert så lenge de har startet DNMTi-behandling mens de var i MDS- eller oligoblastisk AML-fasen (20-30 % BM-blaster) og studielederen er enig; svikt av DNMTis er definert som: manglende oppnåelse av fullstendig respons (CR), delvis respons (PR) eller hematologisk forbedring (HI) etter minst 4 sykluser med DNMTi eller progresjon etter slik terapi
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2
  • Beregnet kreatininclearance ved modifikasjon av diett ved nyresykdom (MDRD) (CrCl) >= 60 ml/min/1,73 kvadratmeter
  • Totalt bilirubin =< 2,0 mg/dL med mindre det skyldes Gilberts syndrom, hemolyse eller ineffektiv hematopoiese
  • Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x øvre normalgrense (ULN)
  • Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 72 timer før start av første behandlingssyklus
  • Pasienter må ikke ha kliniske tegn på sentralnervesystem (CNS) eller pulmonal leukostase, disseminert intravaskulær koagulasjon eller CNS leukemi
  • Pasienter må ikke ha noen alvorlige eller ukontrollerte medisinske tilstander
  • Effekten av entinostat og MK-3475 (pembrolizumab) på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn som er seksuelt aktive med kvinner i fertil alder godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; menn som er seksuelt aktive med kvinner i fertil alder, behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført administrering av entinostat og MK3475 (pembrolizumab).
  • Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
  • Pasienter som fikk tilbakefall 6 måneder etter benmargstransplantasjon og som ikke har bevis for aktiv graft versus host sykdom og som ikke har systemisk immunsuppressive medisiner i minst 2 måneder og som har mottatt hypometylerende midler (HMA) behandling før eller etter transplantasjon og oppfyller andre kvalifikasjonskriterier for progresjon etter minst 4 måneder med DNMTi-behandling, er kvalifisert for å bli registrert i denne kliniske studien

  • Pasienter som er positive for humant immunsviktvirus (HIV) kan delta HVIS de oppfyller følgende kvalifikasjonskrav:

    • Må være på en effektiv antiretroviral terapi med uoppdagbar virusmengde innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien
    • De må ha et CD4-tall på mer enn 250 celler/mcL
    • De må ikke få profylaktisk behandling for en opportunistisk infeksjon

Ekskluderingskriterier:

  • Alle pasienter som er kvalifisert for allogen stamcelletransplantasjon (allo-SCT) og villige til å gjennomgå allo-SCT som bestemt på tidspunktet for screening for utprøving; Pasienter som ikke er kvalifisert eller ikke interessert i å gjennomgå allo-SCT vil være kvalifisert for studien
  • Enhver alvorlig medisinsk tilstand, ukontrollert interkurrent sykdom (f.eks. aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt [CHF], ustabil angina, hjertearytmier, laboratorieavvik eller psykiatrisk sykdom og/eller biopsykososiale tilstander som kan begrense etterlevelse
  • Pasienter med kjente aktive kreftformer som er i behandling for disse kreftformene på tidspunktet for screening
  • Pasienter med en kjent positiv test for hepatitt B-virusoverflateantigen (HBV sAg) eller hepatitt C-virus-ribonukleinsyre (HCV-antistoff) som indikerer akutt eller kronisk infeksjon, kan bli registrert dersom virusbelastningen ved polymerasekjedereaksjon (PCR) ikke kan påvises med/uten aktiv behandling
  • Gravide eller ammende kvinner (ammende kvinner må gå med på å ikke amme mens de tar studiemedikamentene)
  • Bruk av andre eksperimentelle medikamenter eller terapi innen 21 dager etter baseline - pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker etter inntreden i studien eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere
  • Kjent overfølsomhet overfor MK-3475 (pembrolizumab) eller historie med allergiske reaksjoner mot forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning til anti-PD1 eller PD-L1 antistoffer eller entinostat
  • Tidligere behandling med anti-PD-1-blokkerende terapier eller histon-deacetylasehemmere (HDACi), eller anti-CTLA-4-antistoff, CD137-agonist eller annen immunaktiverende terapi som anti-CD 40-antistoff innen de siste 3 månedene etter registrering i studere
  • Enhver historie med aktiv eller alvorlig autoimmun sykdom: inflammatorisk tarmsykdom, inkludert ulcerøs kolitt og Crohns sykdom, revmatoid artritt, systemisk progressiv sklerodermi, systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulitt (f.eks. Wegeners granulomatose), CNS eller motorisk autoimmun opprinnelse (betraktet som motorisk autoimmun opprinnelse). Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis, multippel sklerose); pasienter med hypotyreose med stabil hormonbehandlingsdosering tillates på studie
  • Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Behandling (entinostat, pembrolizumab)
Pasienter får lavere dose entinostat PO på dag 1 og 8 eller høyere dose entinostat PO på dag 1, 8 og 15, og pembrolizumab IV over 30 minutter på dag 1 av syklus 2 og sykluser deretter. Behandlingen gjentas hver 21. dag i opptil 4 sykluser i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Pasienter som oppnår en objektiv respons eller opprettholder en SD-status etter de første 4 syklusene kan fortsette å få entinostat og pembrolizumab i opptil 1 år.
Legemiddel: Entinostat
Gitt PO
Andre navn:
  • HDAC-hemmer SNDX-275
  • MS 27-275
  • MS-275
  • SNDX-275
  • MS275
  • MS 275
  • SNDX 275
  • SNDX275
Biologisk: Pembrolizumab
Gitt IV
Andre navn:
  • Keytruda
  • MK-3475
  • Lambrolizumab
  • SCH 900475
  • MK3475
  • SCH-900475
  • BCD-201
  • Pembrolizumab Biosimilar BCD-201
  • Pembrolizumab Biosimilar QL2107
  • QL2107
  • GME 751
  • GME751
  • Pembrolizumab Biosimilar GME751
  • MK 3475
  • SCH900475
  • Pembrolizumab Biosimilar RPH-075
  • RPH 075
  • RPH-075
  • RPH075

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Maksimal tolerert dose av Entinostat gitt i kombinasjon med Pembrolizumab
Tidsramme: Opptil 42 dager
Toksisiteter vil bli tabellert og gradert i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events versjon 5. Dosebegrensende toksisitet vil bli vurdert etter de første 2 syklusene med kombinert behandling. Presentert er antall deltakere som har opplevd DLT i perioden opptil 42 dager.
Opptil 42 dager

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Samlet responsrate (fullstendig respons [CR], delvis respons [PR], hematologisk forbedring [HI])
Tidsramme: Opptil 6 måneder etter siste dose med entinostat i kombinasjon med pembrolizumab ((behandlingsperiode: Opptil 3, 21-dagers sykluser)
Vil bli definert av den endrede internasjonale arbeidsgruppen 2006. Ratene for CR, PR og HI vil bli oppsummert separat etter kohort og rapportert med et eksakt 95 % konfidensintervall. Ved resultatinngang presenteres beste respons på kombinasjonsbehandling (antall pasienter [%]; responsvurdering etter 3 sykluser) som tellinger av beste respons.
Opptil 6 måneder etter siste dose med entinostat i kombinasjon med pembrolizumab ((behandlingsperiode: Opptil 3, 21-dagers sykluser)
Median Progresjonsfri overlevelse
Tidsramme: Vurdert i opptil 10 måneder etter siste dose entinostat i kombinasjon med pembrolizumab (behandlingsperiode: opptil 3, 21-dagers sykluser)
Median progresjonsfri overlevelse (PFS) blir rapportert som median tid med hele området. Resultatet ble oppdatert på tidspunktet for resultatregistrering for å inkludere riktig presentasjon av dataene og den oppdaterte tidsrammen for lengste PFS-oppfølgingstid.
Vurdert i opptil 10 måneder etter siste dose entinostat i kombinasjon med pembrolizumab (behandlingsperiode: opptil 3, 21-dagers sykluser)

Andre resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Median svarvarighet for respondenter
Tidsramme: Inntil 6 måneder etter siste dose med entinostat i kombinasjon med pembrolizumab
Median svarvarighet for respondenter vil bli bestemt.
Inntil 6 måneder etter siste dose med entinostat i kombinasjon med pembrolizumab
Median tid for progresjon til akutt myeloid leukemi
Tidsramme: Inntil 6 måneder etter siste dose med entinostat i kombinasjon med pembrolizumab
Median tid for progresjon til akutt myeloid leukemi vil bli bestemt.
Inntil 6 måneder etter siste dose med entinostat i kombinasjon med pembrolizumab
Median total overlevelse
Tidsramme: Fra studiestart til død, vurdert i opptil 6 måneder etter siste dose entinostat i kombinasjon med pembrolizumab
Vil bli rapportert med et 95 % konfidensintervall.
Fra studiestart til død, vurdert i opptil 6 måneder etter siste dose entinostat i kombinasjon med pembrolizumab
1 års total overlevelse
Tidsramme: Fra studiestart til død, vurdert i inntil 1 år
Vil bli rapportert med et 95 % konfidensintervall.
Fra studiestart til død, vurdert i inntil 1 år
2-års total overlevelse
Tidsramme: Fra studiestart til død, vurdert i inntil 2 år
Vil bli rapportert med et 95 % konfidensintervall.
Fra studiestart til død, vurdert i inntil 2 år
Dynamisk kvantitativ endring i andelen myeloid-avledede suppressorceller (MDSCs) i benmargen med kombinert terapi, vurdert ved flytcytometri
Tidsramme: Baseline opptil 1 år
Vil korrelere med alle observerte kliniske responser. Vil bli estimert ved hjelp av blandede effekter-modeller for å ta hensyn til pasientens korrelasjon. Likelihood ratio tester vil bli utført for å bekrefte om tilfeldige avskjæringer og skråninger er nødvendig i modellen. Den faste effekten for endring i MDSC over tid vil bli evaluert for betydning. Variasjonen i endringshastigheten i MDSCs på tvers av pasienter vil også bli undersøkt. Sammenhengen mellom det kliniske resultatet og en meningsfull reduksjon i MDSCs, som vil bli definert etter en gjennomgang av dataene, vil bli vurdert med kjikvadrattesten. Mengden MDSCs ved baseline og under behandling som kontinuerlige variabler kan også sammenlignes mellom responderende og ikke-svarende pasienter ved bruk av en t-test eller Mann-Whitney U-Test, hvis det er mer hensiktsmessig.
Baseline opptil 1 år

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Amer M Zeidan, Yale University Cancer Center LAO

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

23. juni 2017

Primær fullføring (Faktiske)

4. november 2022

Studiet fullført (Faktiske)

12. februar 2025

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

17. oktober 2016

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

17. oktober 2016

Først lagt ut (Antatt)

18. oktober 2016

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

25. mars 2025

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

11. mars 2025

Sist bekreftet

1. mars 2025

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • NCI-2016-01501 (Registeridentifikator: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • UM1CA186689 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
  • HIC 2000020860
  • 10009 (CTEP)

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Kliniske studier på Myelodysplastisk syndrom

Kliniske studier på Entinostat

Søk i lignende forsøk

Sponsorer og samarbeidspartnere

Medisinsk tilstand

Legemiddelintervensjoner

CROs by country

CROs in Mozambique

Forhold

Sjeldne sykdommer

Legemiddelintervensjoner

Kosttilskudd

Sponsor / samarbeidspartnere

Steder

Abonnere