测试抗体 Pembrolizumab 和 Entinostat 联合治疗对低甲基化药物无反应的骨髓增生异常综合征患者的安全性和有效性
2025年3月11日 更新者：National Cancer Institute (NCI)
抗 PD1 抗体 Pembrolizumab 联合组蛋白脱乙酰酶抑制剂 Entinostat 治疗 DNA 甲基转移酶抑制剂治疗失败后骨髓增生异常综合征患者的 1b 期研究
该 Ib 期试验研究了在脱氧核糖核酸 (DNA) 甲基转移酶抑制剂 (DNMTi) 治疗失败后，恩替司他与派姆单抗一起用于治疗骨髓增生异常综合征患者的副作用和最佳剂量。
恩替司他可以通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止癌细胞的生长。
使用单克隆抗体（例如 pembrolizumab）的免疫疗法可能有助于身体的免疫系统攻击癌症，并可能干扰肿瘤细胞生长和扩散的能力。
在 DNMTi 治疗失败后，将恩替司他与派姆单抗联合使用可能会更好地治疗骨髓增生异常综合征患者。
研究概览
详细说明
主要目标：
I. 评估恩替司他与 MK-3475（派姆单抗）联合给药的安全性、耐受性并确定最大耐受剂量 (MTD)。
次要目标：
I. 获得恩替司他联合 MK-3475（pembrolizumab）疗效的初步估计。
探索目标：
I. 评估可测量的免疫生物标志物（髓源性抑制细胞 [MDSCs] 的比例和骨髓中程序性死亡蛋白 1 [PD-1] 的表达）与表观遗传免疫疗法联合治疗的动态定量变化以及与任何疗法的相关性观察到的临床反应。
大纲：这是恩替司他的剂量递增研究。
患者在第 1 天和第 8 天接受较低剂量的恩替司他口服 (PO)，或在第 1、8 和 15 天接受较高剂量的恩替司他 PO，并在第 2 周期和此后周期的第 1 天静脉内 (IV) 派姆单抗 (IV) 超过 30 分钟。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 21 天重复一次，最多 4 个周期。 在前 4 个周期后达到客观反应或维持稳定疾病 (SD) 状态的患者可以继续接受恩替司他和派姆单抗长达 1 年。
完成研究治疗后，每月对患者进行随访 6 个月。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
28
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Connecticut
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New Haven、Connecticut、美国、06520
- Yale University
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New Haven、Connecticut、美国、06510
- Smilow Cancer Center/Yale-New Haven Hospital
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District of Columbia
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Washington、District of Columbia、美国、20007
- MedStar Georgetown University Hospital
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-
Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60611
- Northwestern University
-
Chicago、Illinois、美国、60637
- University of Chicago Comprehensive Cancer Center
-
New Lenox、Illinois、美国、60451
- UC Comprehensive Cancer Center at Silver Cross
-
Orland Park、Illinois、美国、60462
- University of Chicago Medicine-Orland Park
-
-
Kansas
-
Fairway、Kansas、美国、66205
- University of Kansas Clinical Research Center
-
Kansas City、Kansas、美国、66160
- University of Kansas Cancer Center
-
Westwood、Kansas、美国、66205
- University of Kansas Hospital-Westwood Cancer Center
-
-
Kentucky
-
Lexington、Kentucky、美国、40536
- University of Kentucky/Markey Cancer Center
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Nebraska
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Omaha、Nebraska、美国、68198
- University of Nebraska Medical Center
-
Omaha、Nebraska、美国、68118
- Nebraska Medicine-Village Pointe
-
-
New Hampshire
-
Lebanon、New Hampshire、美国、03756
- Dartmouth Hitchcock Medical Center/Dartmouth Cancer Center
-
-
New Jersey
-
New Brunswick、New Jersey、美国、08903
- Rutgers Cancer Institute of New Jersey
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill、North Carolina、美国、27599
- UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
-
Durham、North Carolina、美国、27710
- Duke University Medical Center
-
-
Texas
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Dallas、Texas、美国、75390
- UT Southwestern/Simmons Cancer Center-Dallas
-
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Utah
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Salt Lake City、Utah、美国、84112
- Huntsman Cancer Institute/University of Utah
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 经病理证实的骨髓增生异常综合征 (MDS) 诊断（无论最初的国际预后评分系统 [IPSS] 风险类别如何）或具有 21-30% 骨髓 (BM) 母细胞且 DNMTi 失败的少突细胞急性髓性白血病 (AML)；在 DNMTi 治疗后发展为 AML 的患者只要在 MDS 或寡母细胞 AML（20-30% BM 母细胞）阶段开始 DNMTi 治疗并且研究主席同意即可入组； DNMTis 的失败定义为：在至少 4 个周期的 DNMTi 后未能达到完全缓解 (CR)、部分缓解 (PR) 或血液学改善 (HI) 或在此类治疗后进展
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2
- 通过改变肾脏疾病饮食 (MDRD) 计算的肌酐清除率 (CrCl) >= 60 ml/min/1.73 平方米
- 总胆红素 =< 2.0 mg/dL，除非是由于吉尔伯特综合征、溶血或无效造血
- 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）和丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3 x 正常值上限 (ULN)
- 有生育能力的女性必须在第一个治疗周期开始前 72 小时内进行血清或尿液妊娠试验阴性
- 患者必须没有中枢神经系统 (CNS) 或肺白血病、弥散性血管内凝血或 CNS 白血病的临床证据
- 患者必须没有严重或不受控制的医疗状况
- entinostat 和 MK-3475（pembrolizumab）对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚；出于这个原因，有生育能力的女性和与有生育能力的女性发生性关系的男性必须同意在研究开始之前和研究参与期间使用适当的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）；如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生；与有生育潜力的女性发生性关系、接受本方案治疗或登记的男性也必须同意在研究前、研究参与期间以及完成恩替司他和 MK3475（帕博利珠单抗）给药后 4 个月采取充分的避孕措施
- 能够理解并愿意签署书面知情同意书
- 骨髓移植后 6 个月复发且没有活动性移植物抗宿主病证据且停用全身免疫抑制药物至少 2 个月且在移植前后接受过低甲基化剂 (HMA) 治疗且符合其他资格标准的患者在至少 4 个月的 DNMTi 治疗后进展，有资格参加该临床试验
如果符合以下资格要求，人类免疫缺陷病毒 (HIV) 呈阳性的患者可以参加：
- 必须在 6 个月内接受有效的抗逆转录病毒治疗且病毒载量无法检测到才有资格参加此试验
- 他们的 CD4 计数必须大于 250 个细胞/mcL
- 他们不得接受机会性感染的预防性治疗
排除标准：
- 任何符合同种异体干细胞移植（allo-SCT）条件并愿意接受同种异体干细胞移植（在试验筛选时确定）的患者；不符合条件或对接受同种异体干细胞移植不感兴趣的患者将有资格参加试验
- 任何严重的医疗状况、无法控制的并发疾病（例如，活动性感染、症状性充血性心力衰竭 [CHF]、不稳定型心绞痛、心律失常、实验室异常或精神疾病和/或可能限制依从性的生物心理社会状况
- 患有已知活动性癌症且在筛查时正在接受这些癌症治疗的患者
- 已知乙型肝炎病毒表面抗原 (HBV sAg) 或丙型肝炎病毒核糖核酸 (HCV 抗体) 检测呈阳性的患者，如果通过聚合酶链反应 (PCR) 无法检测到病毒载量，则表明存在急性或慢性感染积极治疗
- 怀孕或哺乳期女性（哺乳期女性必须同意在服用研究药物时不进行母乳喂养）
- 在基线后 21 天内使用任何其他实验性药物或疗法 - 在进入研究后 4 周内接受过化学疗法或放射疗法的患者，或因 4 周前服用药物而未从不良事件中恢复的患者
- 已知对 MK-3475（pembrolizumab）过敏或对化学或生物成分与抗 PD1 或 PD-L1 抗体或恩替司他相似的化合物有过敏反应史
- 在入组后的最后 3 个月内，先前接受过任何抗 PD-1 阻断疗法或组蛋白去乙酰化酶抑制剂 (HDACi)，或抗 CTLA-4 抗体、CD137 激动剂或其他免疫激活疗法（例如抗 CD 40 抗体）的治疗学习
- 任何活动性或严重自身免疫性疾病病史：炎症性肠病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病、类风湿性关节炎、系统性进行性硬皮病、系统性红斑狼疮、自身免疫性血管炎（例如韦格纳肉芽肿病）、中枢神经系统或被认为是自身免疫性起源的运动神经病（例如 格林-巴利综合征、重症肌无力、多发性硬化症）；允许使用稳定激素替代疗法剂量的甲状腺功能减退症患者参加研究
- 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗（恩替司他、派姆单抗）
患者在第 1 天和第 8 天接受较低剂量的恩替司他 PO，或在第 1、8 和 15 天接受较高剂量的恩替司他 PO，并在第 2 周期和此后周期的第 1 天接受超过 30 分钟的帕博利珠单抗静脉注射。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 21 天重复一次，最多 4 个周期。
在前 4 个周期后达到客观反应或维持 SD 状态的患者可以继续接受恩替司他和派姆单抗长达 1 年。
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给定采购订单
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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恩替司他与派姆单抗联合使用的最大耐受剂量
大体时间：最长 42 天
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将根据不良事件通用术语标准第 5 版对毒性进行制表和分级。剂量限制性毒性将在前 2 个周期的联合治疗后进行评估。
显示的是在长达 42 天内经历过 DLT 的参与者数量。
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最长 42 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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总体缓解率（完全缓解 [CR]、部分缓解 [PR]、血液学改善 [HI]）
大体时间：最后一次恩替司他与派姆单抗联合用药后最长 6 个月（（治疗周期：最长 3 个，21 天周期）
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将由修订后的 2006 年国际工作组定义。
CR、PR 和 HI 率将按队列分别汇总，并以精确的 95% 置信区间报告。
结果输入后，对联合治疗的最佳反应（患者数量[%]；3个周期后的反应评估）以最佳反应的计数形式呈现。
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最后一次恩替司他与派姆单抗联合用药后最长 6 个月（（治疗周期：最长 3 个，21 天周期）
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中位无进展生存期
大体时间：在最后一次恩替司他与派姆单抗联合用药后长达 10 个月进行评估（治疗期：长达 3 个周期，21 天为一个周期）
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中位无进展生存期 (PFS) 被报告为全范围的中位时间。
结果在结果输入时进行了更新，包括数据的正确呈现以及最长 PFS 随访时间的更新时间范围。
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在最后一次恩替司他与派姆单抗联合用药后长达 10 个月进行评估（治疗期：长达 3 个周期，21 天为一个周期）
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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响应者的中位响应持续时间
大体时间：最后一次恩替司他与派姆单抗联合用药后最多 6 个月
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将确定响应者的中位响应持续时间。
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最后一次恩替司他与派姆单抗联合用药后最多 6 个月
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进展为急性髓系白血病的中位时间
大体时间：最后一次恩替司他与派姆单抗联合用药后最多 6 个月
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将确定进展为急性髓系白血病的中位时间。
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最后一次恩替司他与派姆单抗联合用药后最多 6 个月
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中位总生存期
大体时间：从研究开始到死亡，在最后一次恩替司他与派姆单抗联合用药后长达 6 个月的时间进行评估
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将以 95% 的置信区间进行报告。
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从研究开始到死亡，在最后一次恩替司他与派姆单抗联合用药后长达 6 个月的时间进行评估
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1 年总体生存率
大体时间：从研究开始到死亡，评估时间长达 1 年
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将以 95% 的置信区间进行报告。
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从研究开始到死亡，评估时间长达 1 年
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2 年总生存率
大体时间：从研究开始到死亡，评估时间长达 2 年
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将以 95% 的置信区间进行报告。
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从研究开始到死亡，评估时间长达 2 年
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通过流式细胞术评估联合治疗骨髓中髓样抑制细胞 (MDSC) 比例的动态定量变化
大体时间：基线长达 1 年
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将与任何观察到的临床反应相关。
将使用混合效应模型进行估计，以考虑患者内部的相关性。
将进行似然比测试来确认模型中是否需要随机截距和斜率。
将评估 MDSC 随时间变化的固定效应的显着性。
还将检查患者之间 MDSC 变化率的变异性。
临床结果与 MDSC 有意义减少之间的关联（将在审查数据后确定）将通过卡方检验进行评估。
如果更合适的话，还可以使用 t 检验或 Mann-Whitney U 检验，将基线和治疗期间作为连续变量的 MDSC 数量在有反应和无反应患者之间进行比较。
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基线长达 1 年
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Amer M Zeidan、Yale University Cancer Center LAO
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2017年6月23日
初级完成 (实际的)
2022年11月4日
研究完成 (实际的)
2025年2月12日
研究注册日期
首次提交
2016年10月17日
首先提交符合 QC 标准的
2016年10月17日
首次发布 (估计的)
2016年10月18日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2025年3月25日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2025年3月11日
最后验证
2025年3月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- NCI-2016-01501 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- UM1CA186689 (美国 NIH 拨款/合同)
- HIC 2000020860
- 10009 (CTEP)
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
是的
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
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骨髓增生异常综合症的临床试验
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