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Prueba de seguridad y eficacia de la combinación del anticuerpo pembrolizumab y entinostat en pacientes con síndrome mielodisplásico que no responden a agentes hipometilantes

11 de marzo de 2025 actualizado por: National Cancer Institute (NCI)

Un estudio de fase 1b del anticuerpo anti-PD1 pembrolizumab en combinación con el inhibidor de histona desacetilasa, entinostat para el tratamiento de pacientes con síndromes mielodisplásicos después del fracaso de la terapia con inhibidores de la ADN metiltransferasa

Este ensayo de fase Ib estudia los efectos secundarios y la mejor dosis de entinostat cuando se administra junto con pembrolizumab en el tratamiento de pacientes con síndrome mielodisplásico después del fracaso de la terapia con inhibidores de la metiltransferasa (DNMTi) del ácido desoxirribonucleico (ADN). Entinostat puede detener el crecimiento de células cancerosas al bloquear algunas de las enzimas necesarias para el crecimiento celular. La inmunoterapia con anticuerpos monoclonales, como pembrolizumab, puede ayudar al sistema inmunitario del cuerpo a atacar el cáncer y puede interferir con la capacidad de crecimiento y diseminación de las células tumorales. Administrar entinostat junto con pembrolizumab puede funcionar mejor en el tratamiento de pacientes con síndrome mielodisplásico después del fracaso de la terapia con DNMTi.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

OBJETIVO PRIMARIO:

I. Evaluar la seguridad, la tolerabilidad e identificar la dosis máxima tolerada (DMT) de entinostat administrado en combinación con MK-3475 (pembrolizumab).

OBJETIVO SECUNDARIO:

I. Obtener una estimación preliminar de la eficacia de entinostat en combinación con MK-3475 (pembrolizumab).

OBJETIVO EXPLORATORIO:

I. Evaluar el cambio cuantitativo dinámico en biomarcadores inmunológicos medibles (proporciones de células supresoras derivadas de mieloides [MDSC] y expresión de proteína de muerte programada-1 [PD-1] en la médula ósea) con la inmunoterapia epigenética combinada y la correlación con cualquier respuestas clínicas observadas.

ESQUEMA: Este es un estudio de escalada de dosis de entinostat.

Los pacientes reciben una dosis más baja de entinostat por vía oral (PO) los días 1 y 8 o una dosis más alta de entinostat PO los días 1, 8 y 15, y pembrolizumab por vía intravenosa (IV) durante 30 minutos el día 1 del ciclo 2 y ciclos posteriores. El tratamiento se repite cada 21 días hasta por 4 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes que logran una respuesta objetiva o mantienen un estado de enfermedad estable (SD) después de los primeros 4 ciclos pueden continuar recibiendo entinostat y pembrolizumab hasta por 1 año.

Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento mensual de los pacientes durante 6 meses.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

28

Fase

  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Estados Unidos, 06520
        • Yale University
      • New Haven, Connecticut, Estados Unidos, 06510
        • Smilow Cancer Center/Yale-New Haven Hospital
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Estados Unidos, 20007
        • MedStar Georgetown University Hospital
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60611
        • Northwestern University
      • Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60637
        • University of Chicago Comprehensive Cancer Center
      • New Lenox, Illinois, Estados Unidos, 60451
        • UC Comprehensive Cancer Center at Silver Cross
      • Orland Park, Illinois, Estados Unidos, 60462
        • University of Chicago Medicine-Orland Park
    • Kansas
      • Fairway, Kansas, Estados Unidos, 66205
        • University of Kansas Clinical Research Center
      • Kansas City, Kansas, Estados Unidos, 66160
        • University of Kansas Cancer Center
      • Westwood, Kansas, Estados Unidos, 66205
        • University of Kansas Hospital-Westwood Cancer Center
    • Kentucky
      • Lexington, Kentucky, Estados Unidos, 40536
        • University of Kentucky/Markey Cancer Center
    • Nebraska
      • Omaha, Nebraska, Estados Unidos, 68198
        • University of Nebraska Medical Center
      • Omaha, Nebraska, Estados Unidos, 68118
        • Nebraska Medicine-Village Pointe
    • New Hampshire
      • Lebanon, New Hampshire, Estados Unidos, 03756
        • Dartmouth Hitchcock Medical Center/Dartmouth Cancer Center
    • New Jersey
      • New Brunswick, New Jersey, Estados Unidos, 08903
        • Rutgers Cancer Institute of New Jersey
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, Estados Unidos, 27599
        • UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
      • Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27710
        • Duke University Medical Center
    • Texas
      • Dallas, Texas, Estados Unidos, 75390
        • UT Southwestern/Simmons Cancer Center-Dallas
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Estados Unidos, 84112
        • Huntsman Cancer Institute/University of Utah

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Diagnóstico de síndrome mielodisplásico (MDS) confirmado anatomopatológicamente (independientemente de la categoría de riesgo inicial del Sistema de puntuación de pronóstico internacional [IPSS]) o leucemia mieloide aguda (LMA) oligoblástica con 21-30 % de blastos en la médula ósea (MO) en quienes la DNMTi ha fallado; los pacientes que han desarrollado LMA después de la terapia con DNMTi pueden inscribirse siempre que hayan iniciado la terapia con DNMTi mientras estaban en la fase de SMD o LMA oligoblástica (20-30 % de blastos de MO) y el director del estudio está de acuerdo; el fracaso de DNMTis se define como: fracaso para lograr una respuesta completa (RC), respuesta parcial (PR) o mejoría hematológica (HI) después de al menos 4 ciclos de DNMTi o progresó después de dicha terapia
  • Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 2
  • Aclaramiento de creatinina calculado por Modificación de la Dieta en la Enfermedad Renal (MDRD) (CrCl) >= 60 ml/min/1,73 metro cuadrado
  • Bilirrubina total = < 2,0 mg/dL a menos que se deba al síndrome de Gilbert, hemólisis o hematopoyesis ineficaz
  • Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 veces el límite superior de lo normal (LSN)
  • Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas anteriores al inicio del primer ciclo de terapia.
  • Los pacientes no deben tener evidencia clínica de leucostasis del sistema nervioso central (SNC) o pulmonar, coagulación intravascular diseminada o leucemia del SNC.
  • Los pacientes no deben tener condiciones médicas graves o no controladas.
  • Se desconocen los efectos del entinostat y MK-3475 (pembrolizumab) en el feto humano en desarrollo; por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres sexualmente activos con mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres sexualmente activos con mujeres en edad fértil, tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de entinostat y MK3475 (pembrolizumab).
  • Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
  • Pacientes que recayeron 6 meses después del trasplante de médula ósea y no tienen evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped y están sin medicamentos inmunosupresores sistémicos durante al menos 2 meses y han recibido terapia con agentes hipometilantes (HMA) antes o después del trasplante y cumplen con otros criterios de elegibilidad de progresión después de al menos 4 meses de terapia con DNMTi, son elegibles para inscribirse en este ensayo clínico

  • Los pacientes que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) pueden participar SI cumplen con los siguientes requisitos de elegibilidad:

    • Debe estar en una terapia antirretroviral efectiva con carga viral indetectable dentro de los 6 meses para ser elegible para este ensayo
    • Deben tener un recuento de CD4 superior a 250 células/mcL
    • No deben estar recibiendo terapia profiláctica para una infección oportunista.

Criterio de exclusión:

  • Cualquier paciente elegible para un alotrasplante de células madre (alo-SCT) y dispuesto a someterse a un alo-SCT según lo determinado en el momento de la selección para el ensayo; los pacientes que no son elegibles o que no están interesados ​​en someterse a alo-SCT serán elegibles para el ensayo
  • Cualquier condición médica grave, enfermedad intercurrente no controlada (por ejemplo, infección activa, insuficiencia cardíaca congestiva [CHF] sintomática, angina inestable, arritmias cardíacas, anomalías de laboratorio o enfermedad psiquiátrica y/o condiciones biopsicosociales que pueden limitar el cumplimiento
  • Pacientes con cánceres activos conocidos que están en terapia para esos cánceres en el momento de la selección
  • Los pacientes con una prueba positiva conocida para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo del VHC) que indica una infección aguda o crónica pueden inscribirse si la carga viral por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es indetectable con o sin tratamiento activo
  • Mujeres embarazadas o lactantes (las mujeres lactantes deben aceptar no amamantar mientras toman los medicamentos del estudio)
  • Uso de cualquier otro fármaco o terapia experimental dentro de los 21 días posteriores al inicio: pacientes que recibieron quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al estudio o aquellos que no se recuperaron de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
  • Hipersensibilidad conocida a MK-3475 (pembrolizumab) o antecedentes de reacciones alérgicas a compuestos de composición química o biológica similar a anticuerpos anti-PD1 o PD-L1 o entinostat
  • Tratamiento previo con cualquier terapia de bloqueo anti-PD-1 o inhibidores de histona desacetilasa (HDACi), o anticuerpo anti-CTLA-4, agonista de CD137 u otra terapia de activación inmunitaria como anticuerpo anti-CD 40 en los últimos 3 meses desde la inscripción en el estudiar
  • Cualquier antecedente de enfermedad autoinmune activa o severa: enfermedad inflamatoria intestinal, incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, esclerodermia sistémica progresiva, lupus eritematoso sistémico, vasculitis autoinmune (p. ej., granulomatosis de Wegener), neuropatía del SNC o motora considerada de origen autoinmune (p. ej., síndrome de Guillain-Barré, miastenia grave, esclerosis múltiple); los pacientes con hipotiroidismo con dosis estables de terapia de reemplazo hormonal pueden participar en el estudio
  • Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Tratamiento (entostato, pembrolizumab)
Los pacientes reciben una dosis más baja de entinostat PO los días 1 y 8 o una dosis más alta de entinostat PO los días 1, 8 y 15, y pembrolizumab IV durante 30 minutos el día 1 del ciclo 2 y ciclos posteriores. El tratamiento se repite cada 21 días hasta por 4 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes que logran una respuesta objetiva o mantienen un estado SD después de los primeros 4 ciclos pueden continuar recibiendo entinostat y pembrolizumab hasta por 1 año.
Droga: Entinostato
Orden de compra dada
Otros nombres:
  • Inhibidor de HDAC SNDX-275
  • MS 27-275
  • MS-275
  • SNDX-275
  • MS275
  • EM 275
  • SNDX 275
  • SNDX275
Biológico: Pembrolizumab
Dado IV
Otros nombres:
  • Keytruda
  • MK-3475
  • Lambrolizumab
  • SCH 900475
  • MK3475
  • SCH-900475
  • BCD-201
  • Pembrolizumab Biosimilar BCD-201
  • Pembrolizumab Biosimilar QL2107
  • QL2107
  • GME 751
  • GME751
  • Pembrolizumab Biosimilar GME751
  • MK 3475
  • SCH900475
  • Pembrolizumab Biosimilar RPH-075
  • RPH 075
  • RPH-075
  • RPH075

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Dosis máxima tolerada de entinostat administrada en combinación con pembrolizumab
Periodo de tiempo: Hasta 42 días
Las toxicidades se tabularán y clasificarán de acuerdo con los Criterios terminológicos comunes para eventos adversos versión 5. Las toxicidades limitantes de la dosis se evaluarán después de los primeros 2 ciclos de terapia combinada. Se presentan los recuentos de participantes que experimentaron DLT en el período de hasta 42 días.
Hasta 42 días

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Tasa de respuesta general (respuesta completa [CR], respuesta parcial [PR], mejoría hematológica [HI])
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses después de la última dosis de entinostat en combinación con pembrolizumab ((período de tratamiento: hasta 3 ciclos de 21 días)
Será definido por el Grupo de Trabajo Internacional modificado de 2006. Las tasas de RC, PR y HI se resumirán por separado por cohorte y se informarán con un intervalo de confianza exacto del 95%. Al ingresar los resultados, la mejor respuesta a la terapia combinada (número de pacientes [%]; evaluación de la respuesta después de 3 ciclos) se presenta como recuentos de la mejor respuesta.
Hasta 6 meses después de la última dosis de entinostat en combinación con pembrolizumab ((período de tratamiento: hasta 3 ciclos de 21 días)
Mediana de supervivencia libre de progresión
Periodo de tiempo: Evaluado hasta 10 meses después de la última dosis de entinostat en combinación con pembrolizumab (período de tratamiento: hasta 3 ciclos de 21 días)
La mediana de la supervivencia libre de progresión (SSP) se informa como la mediana del tiempo con el rango completo. El resultado se actualizó en el momento de ingresar los resultados para incluir la presentación correcta de los datos y el período de tiempo actualizado para el tiempo de seguimiento de PFS más largo.
Evaluado hasta 10 meses después de la última dosis de entinostat en combinación con pembrolizumab (período de tratamiento: hasta 3 ciclos de 21 días)

Otras medidas de resultado

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Duración media de la respuesta de los socorristas
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses después de la última dosis de entinostat en combinación con pembrolizumab
Se determinará la duración media de la respuesta de los socorristas.
Hasta 6 meses después de la última dosis de entinostat en combinación con pembrolizumab
Tiempo medio de progresión a la leucemia mieloide aguda
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses después de la última dosis de entinostat en combinación con pembrolizumab
Se determinará el tiempo medio de progresión a leucemia mieloide aguda.
Hasta 6 meses después de la última dosis de entinostat en combinación con pembrolizumab
Supervivencia general media
Periodo de tiempo: Desde el inicio del estudio hasta la muerte, evaluado hasta 6 meses después de la última dosis de entinostat en combinación con pembrolizumab
Se informará con un intervalo de confianza del 95%.
Desde el inicio del estudio hasta la muerte, evaluado hasta 6 meses después de la última dosis de entinostat en combinación con pembrolizumab
Supervivencia general a 1 año
Periodo de tiempo: Desde el inicio del estudio hasta la muerte, evaluado hasta por 1 año
Se informará con un intervalo de confianza del 95%.
Desde el inicio del estudio hasta la muerte, evaluado hasta por 1 año
Supervivencia general a 2 años
Periodo de tiempo: Desde el inicio del estudio hasta la muerte, evaluado por hasta 2 años.
Se informará con un intervalo de confianza del 95%.
Desde el inicio del estudio hasta la muerte, evaluado por hasta 2 años.
Cambio cuantitativo dinámico en la proporción de células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) en la médula ósea con terapia combinada, evaluado mediante citometría de flujo
Periodo de tiempo: Línea de base hasta 1 año
Se correlacionará con cualquier respuesta clínica observada. Se estimará utilizando modelos de efectos mixtos para tener en cuenta la correlación intrapaciente. Se realizarán pruebas de índice de verosimilitud para confirmar si en el modelo son necesarias intersecciones y pendientes aleatorias. Se evaluará la importancia del efecto fijo del cambio en las MDSC a lo largo del tiempo. También se examinará la variabilidad en la tasa de cambio en las MDSC entre pacientes. La asociación entre el resultado clínico y una reducción significativa de las MDSC, que se definirá después de una revisión de los datos, se evaluará con la prueba de chi-cuadrado. La cantidad de MDSC al inicio y durante el tratamiento como variables continuas también se puede comparar entre los pacientes que responden y los que no responden mediante una prueba t o la prueba U de Mann-Whitney, si es más apropiado.
Línea de base hasta 1 año

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

National Cancer Institute (NCI)

Investigadores

  • Investigador principal: Amer M Zeidan, Yale University Cancer Center LAO

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

23 de junio de 2017

Finalización primaria (Actual)

4 de noviembre de 2022

Finalización del estudio (Actual)

12 de febrero de 2025

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

17 de octubre de 2016

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

17 de octubre de 2016

Publicado por primera vez (Estimado)

18 de octubre de 2016

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

25 de marzo de 2025

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

11 de marzo de 2025

Última verificación

1 de marzo de 2025

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • NCI-2016-01501 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • UM1CA186689 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
  • HIC 2000020860
  • 10009 (CTEP)

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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