Исследование даратумумаба, низких доз перорального дексаметазона и циклофосфамида с помалидомидом или без него (DCDP)

Критерии включения. Субъекты должны соответствовать всем следующим критериям включения, чтобы иметь право на участие в этом исследовании:

1. Мужчины или женщины, возраст 18 лет и старше.
2. Оценка состояния работоспособности по шкале ECOG 0, 1 или 2.
3. Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.

4. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями IMWG, определенными ниже. (Эти базовые лабораторные исследования для определения приемлемости должны быть получены в течение периода скрининга в течение 28 дней до начала приема исследуемого препарата):

   1. Сывороточный моноклональный парапротеин (М-белок) ≥ 10 г/л (если IgG) или ≥ 5 г/л (если IgA, D, E или M)
   2. М-белок в моче ≥ 200 мг/24 ч
   3. Анализ свободных легких цепей в сыворотке (FLC): вовлеченный уровень FLC ≥ 100 мг/л и аномальное соотношение свободных легких цепей в сыворотке (< 0,26 или > 1,65).
5. Рецидив или рецидивирующее и рефрактерное заболевание, определяемое как документированное прогрессирование заболевания во время или после завершения их последней линии лечения, и оно должно содержать либо ингибитор протеасомы, либо леналидомид. Единственным исключением для нерефрактерных пациентов является то, что повторное лечение этими агентами противопоказано с медицинской точки зрения.
6. Прошли хотя бы 1 предшествующую линию терапии. Индукционная терапия с последующей АСКТ и консолидация/поддержание будут рассматриваться как одна линия.
7. Достигли хотя бы минимального ответа (MR) или выше по крайней мере на одну предыдущую линию терапии в соответствии с критериями ответа IMWG.
8. Получили по крайней мере 2 последовательных цикла предшествующего лечения, включающего леналидомид или ингибитор протеасом, отдельно или в комбинированных схемах, за исключением случаев непереносимости этих препаратов.
9. Субъекты должны иметь право на возмещение расходов на помалидомид в соответствии с юрисдикцией их провинций или критериями их страховых компаний.

10. Следующие лабораторные результаты должны быть получены в течение 10 дней после первого введения исследуемого препарата:

    1. АЧН ≥ 1,0 х 109/л
    2. Гемоглобин ≥ 80 г/л
    3. Тромбоциты ≥ 70 x 109/л (или ≥ 50 x 109/л, если ≥ 50% плазмоцитоза в костном мозге.
    4. Расчетный или измеренный CrCl ≥ 30 мл/мин
    5. АСТ и АЛТ ≤ 3,0 x ВГН
    6. Общий билирубин ≤ 2 x ULN, если не известно наличие болезни Жильбера
    7. Скорректированный уровень кальция в сыворотке ≤ 3,5 ммоль/л
11. Подписали документы об информированном согласии, указывающие на то, что субъект понимает цель и процедуры, необходимые для исследования, и готов участвовать и соблюдать протокол исследования.

12. Женщины с детородным потенциалом (FCBP†) должны дать согласие на одновременное использование 2 надежных форм контрацепции* или практиковать полное воздержание от гетеросексуальных контактов в течение не менее 28 дней до начала приема исследуемого препарата во время участия в исследовании (в том числе во время перерывов в дозировке), и в течение не менее 90 дней после прекращения приема исследуемого препарата.

    † Женщины детородного возраста (FCBP): женщина детородного возраста — это половозрелая женщина, которая: 1) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или 2) не было естественной постменопаузы в течение как минимум 24 месяцев подряд).

    * Два используемых метода контроля над рождаемостью могут быть выбраны из следующих категорий, но два метода не могут быть выбраны ни из одной категории: барьерный метод: то есть презерватив (мужской или женский) или диафрагма со спермицидом; гормональные: например, противозачаточные таблетки, пластырь; внутриматочная спираль (ВМС); вазэктомия; или перевязка маточных труб.

13. Женщины должны согласиться воздерживаться от грудного вскармливания во время участия в исследовании и в течение 90 дней после прекращения приема исследуемого препарата.
14. Мужчины должны дать согласие на использование латексного презерватива во время любого сексуального контакта с FCBP во время участия в исследовании и в течение 90 дней после прекращения участия в этом исследовании, даже если он перенес успешную вазэктомию.
15. Мужчины также должны согласиться воздерживаться от донорства спермы или спермы на этапе лечения и в течение 90 дней после прекращения этого исследуемого лечения.
16. Все субъекты должны согласиться воздерживаться от сдачи крови во время исследуемой терапии и в течение 28 дней после прекращения этого исследуемого лечения.
17. Все субъекты должны иметь право на регистрацию и быть зарегистрированными в программе RevAid® (см. https://www.revaid.ca/revaid/ для соответствия критериям RevAid).

Критерии исключения. Субъекты, соответствующие любому из следующих критериев исключения, не имеют права на регистрацию:

1. Предшествующее воздействие даратумумаба (или другого моноклонального антитела против CD38) или помалидомида.
2. История предшествующей аллогенной трансплантации стволовых клеток и наличие признаков активной реакции «трансплантат против хозяина» или болезни «трансплантат против хозяина», которая требует иммуносупрессивной терапии.
3. Химиотерапия или другая антимиеломная терапия в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
4. Связанная с лечением токсичность, которая не восстановилась до ≤1 степени, если только она не считается необратимой (пример необратимой токсичности может включать катаракту, вызванную стероидами). Периферическая невропатия > 2 степени или 2 степени с болью будет исключена.
5. Субъекты, которые получали стероиды в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или которые не оправились от побочных эффектов такой терапии. Сопутствующая терапия препаратами, включающими кортикостероиды, разрешена, если субъект получает ≤ 10 мг преднизолона в день или эквивалент, как показано при других заболеваниях, или до 100 мг гидрокортизона в качестве премедикации для введения определенных лекарств или продуктов крови до запись на это исследование.
6. Субъекты, получившие какие-либо исследуемые агенты в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче, однако минимально допустимый период составляет 14 дней) после первой дозы (цикл 1, день 1).

7. Наличие в анамнезе злокачественных новообразований, отличных от ММ, за исключением случаев, когда у субъекта не было заболевания в течение 3 лет или дольше. Исключения включают следующее:

   1. Базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи,
   2. Карцинома in situ шейки матки или молочной железы,
   3. Аденокарцинома предстательной железы (стадия TNM T1a или T1b).
8. Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые медицинские состояния (т.е. неконтролируемый диабет, активная или неконтролируемая инфекция, острое диффузное заболевание легких, заболевание перикарда, неконтролируемая дисфункция щитовидной железы), включая аномальные лабораторные показатели, которые могут вызвать неприемлемый риск для безопасности или поставить под угрозу соблюдение протокола.
9. Известное хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ), определяемое как ОФВ1 <50% от должного.
10. Известная персистирующая астма средней или тяжелой степени в течение последних 2 лет или в настоящее время неконтролируемая астма любой классификации.

11. История или текущее неконтролируемое сердечно-сосудистое заболевание, включая:

    1. Нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или известная застойная сердечная недостаточность класса III/IV (Приложение 5) в течение предшествующих 12 месяцев.
    2. Транзиторная ишемическая атака в течение предшествующих 3 мес, тромбоэмболия легочной артерии в течение предшествующих 2 мес.
    3. Любое из следующего: устойчивая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, пируэтная желудочковая тахикардия, остановка сердца, блокада сердца второй степени Мобитц II или блокада сердца третьей степени; известное наличие расширенной, гипертрофической или рестриктивной кардиомиопатии.
    4. Удлинение интервала QTc, подтвержденное оценкой ЭКГ при скрининге (QTc>470 миллисекунд).
12. Женщины, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть во время участия в этом исследовании или в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемых препаратов. Субъект мужского пола, который планирует зачать ребенка во время участия в этом исследовании в течение 90 дней после последней дозы исследуемых препаратов.

13. Субъекты, которые:

    1. Известно, что они серопозитивны к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ).
    2. Серопозитивный на гепатит В (определяется положительным тестом на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]). Субъекты с разрешившейся инфекцией (т. е. субъекты с отрицательным HBsAg, но положительным на антитела к коровому антигену гепатита В [анти-HBc] и/или антитела к поверхностному антигену гепатита В [анти-HBs]) должны пройти скрининг с использованием полимеразной цепи в реальном времени. реакция (ПЦР) измерение уровня ДНК вируса гепатита В (HBV). Те, у кого положительный результат ПЦР, будут исключены. ИСКЛЮЧЕНИЕ: Субъектам с серологическими данными, указывающими на вакцинацию против ВГВ (положительный результат на анти-HBs как единственный серологический маркер) И известным анамнезом предшествующей вакцинации против ВГВ, не требуется тестирование ДНК ВГВ с помощью ПЦР.
    3. Серопозитивный на гепатит С (за исключением случаев устойчивого вирусологического ответа [УВО], определяемого как авиремия по крайней мере через 12 недель после завершения противовирусной терапии).
14. Известные аллергии, гиперчувствительность к манниту, кортикостероидам, моноклональным антителам или человеческим белкам или их вспомогательным веществам (см. Daratumumab PM) или известная чувствительность к продуктам, полученным из млекопитающих.
15. Известное поражение ЦНС, амилоидоз или активный в настоящее время лейкоз плазматических клеток.
16. Субъекты, получающие любой другой исследовательский агент.
17. Аутологичная трансплантация периферических стволовых клеток в течение 12 недель после первой дозы исследуемого препарата
18. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, противопоказывает участие пациента в клиническом исследовании из соображений безопасности или соблюдения процедур клинического исследования.