HM95573 в комбинации с кобиметинибом или цетуксимабом у пациентов с местнораспространенными или метастатическими солидными опухолями

[Критерии включения]

1. Подписанная форма информированного согласия
2. Возраст ≥ 19 лет на момент подписания формы информированного согласия
3. Статус производительности ECOG 0 или 1
4. Гистологически или цитологически подтвержденные местно-распространенные или метастатические солидные опухоли с RAS- или RAF-мутацией, для которых стандартная терапия либо не существует, либо оказалась неэффективной или непереносимой.
5. Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST v1.1
6. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель

7. Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующими лабораторными результатами, полученными в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата: Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл (данный критерий должен быть выполнен без переливания крови в течение 2 недель до лабораторного исследования) Альбумин ≥ 2,5 г/дл Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН АСТ или АЛТ ≤ 3 × ВГН, ЩФ ≤ 2,5 × ВГН, со следующими исключениями:

   • Пациенты с подтвержденными метастазами в печень: АСТ и/или АЛТ ≤ 5 × ВГН
   • Пациенты с подтвержденными метастазами в печень или кости:

   ЩФ ≤ 5 × ВГН Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин на основании оценки скорости клубочковой фильтрации Кокрофта-Голта ПВ/МНО и АЧТВ ≤ 1,5 × ВГН

8. Для женщин-пациентов детородного возраста и мужчин-пациентов с партнерами детородного возраста согласие (пациентом и/или партнером) на использование одной высокоэффективной формы контрацепции (определяемой как частота неудач менее 1% в год) (например, хирургическая стерилизация, противозачаточные таблетки или имплантаты противозачаточных гормонов) и продолжать использование в течение всего периода исследования. Кроме того, пациентки детородного возраста должны использовать меры по предотвращению беременности в течение как минимум 3 месяцев после прекращения приема НМ95573 в комбинации с кобиметинибом или цетуксимабом.
9. Для пациентов мужского пола: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать презерватив, а также согласие воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже: презерватив в период лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы НМ95573 в сочетании с кобиметинибом или цетуксимабом, чтобы избежать воздействия на эмбрион. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период. Длительность применения мер по предупреждению беременности после прекращения приема препарата может быть скорректирована в зависимости от фармакокинетики человека.
10. Согласие на предоставление архивной ткани (либо блока ткани, залитого парафином, либо неокрашенных предметных стекол) для тестирования с помощью панели FoundationOne для оценки и подтверждения генетических изменений, включая, помимо прочего, мутационный статус KRAS, NRAS, BRAF, EGFR и PI3K.
11. ФДГ-ПЭТ-активное заболевание при исходном сканировании. Пациенты, которые рассматриваются для включения в расширение когорты (Этап 2), должны соответствовать всем следующим дополнительным критериям приемлемости:
12. Не более пяти предшествующих системных терапий местно-распространенного или метастатического рака
13. Для когорт расширения (за исключением когорты корзины в когорте расширения I, II): отсутствие предшествующей терапии ингибитором RAF, MEK или ERK. Отсутствие предшествующего лечения регорафенибом в расширенной когорте CRC (мутант KRAS G13D и BRAF V600) II. Отсутствие предшествующей терапии НМ95573 или кобиметинибом в расширенной когорте II. Для Стадии 1b и расширенной когорты III разрешены предшествующие ингибиторы EGFR, RAF, MEK, ERK.

14. Текущий рак должен быть одним из следующих:

    • Расширенная когорта I (HM95573 200 мг два раза в день + кобиметиниб 20 мг один раз в день):

      • KRAS-мутантный НМРЛ
      • KRAS-мутантная аденокарцинома поджелудочной железы
      • RAS-мутантный CRC
      • RAS- или RAF-мутантные солидные опухоли (когорта корзины; исключает KRAS-мутантный НМРЛ, KRAS-мутантный аденокарциному поджелудочной железы и RAS-мутантный CRC). Будет зачислено минимум 10 пациентов с меланомой.

    • Расширенная группа II (HM95573 300 мг два раза в день + кобиметиниб 20 мг QOD (3 раза в неделю: день 1, 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17, 19 из 28-дневного цикла)):

      • KRAS G13D-мутантный CRC
      • BRAF V600-мутантный CRC
      • NRAS-мутантная меланома
      • RAS- или RAF-мутантные солидные опухоли (когорта корзины: будут зарегистрированы минимум 10 меланом BRAF V600)
      • Мутанты BRAF класса II (включая слияния BRAF) или мутантные солидные опухоли класса III
    • Стадия 1b и когорта расширения III (выбранная доза HM95573 из стадии 1b + цетуксимаб): - CRC с мутацией BRAF V600
15. По крайней мере, одно целевое поражение на КТ также должно быть интересующей областью, активно использующей ФДГ-ПЭТ, которая имеет отношение SUVmax мишень-фон к органу (или аналогичную меру концентрации радиоактивности) ≥ 2,0 и не менее 15 мм в наибольшем диаметре.
16. Согласие на биопсию опухоли до и после лечения для анализа биомаркеров БП необязательно, при условии, что места заболевания легко и безопасно доступны. При отсутствии легкодоступных и безопасных очагов заболевания пациенты могут быть включены в исследование без согласия на биопсию опухоли (стадия 2).
17. Готовность принимать профилактические антибиотики и местные стероиды для лечения кожной токсичности, если иное не противопоказано пациенту на стадии 1b и в расширенной когорте III.

[Критерий исключения]

Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из участия в исследовании:

1. История предшествующей значительной токсичности от другого ингибитора RAF, MEK, ERK или EGFR, требующей прекращения лечения

2. Наличие в анамнезе или доказательство патологии сетчатки при офтальмологическом обследовании, которая считается фактором риска центральной серозной ретинопатии, окклюзии вен сетчатки (ОКВ) или неоваскулярной дегенерации желтого пятна. Пациенты будут исключены из участия в исследовании, если в настоящее время известно, что они имеют какой-либо из следующих факторов риска ОВС:

   • Степень ≥ 2 или симптоматическая гипергликемия (натощак)
   • Неконтролируемая гипертензия ≥ 2 степени (подходят пациенты с артериальной гипертензией в анамнезе, контролируемой антигипертензивными препаратами до степени ≤ 1)
3. История глаукомы
4. Аллергия или гиперчувствительность к компонентам кобиметиниба, цетуксимаба или препарата HM95573.
5. Паллиативная лучевая терапия в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата в цикле 1
6. Экспериментальная терапия в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата в цикле 1
7. Обширное хирургическое вмешательство или серьезное травматическое повреждение в течение 4 недель до первой дозы исследуемого лекарственного препарата в цикле 1 или ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства в течение курса исследуемого лечения.
8. Противораковая терапия в течение 28 дней до первой дозы лечения исследуемым препаратом в цикле 1. Исключения включают период вымывания, составляющий не менее пяти периодов полувыведения для антител анти-PD1 или анти-PDL1 и ипилимумаба во время повышения дозы на Стадии I и не менее трех периодов полураспада для анти-PD1 или анти-PDL1-антител и ипилимумаба во время фазы роста стадии II, вымывания в течение 6 недель для нитромочевины или митомицина С или 14 дней для гормональной терапии или ингибиторов киназы. (после обсуждения с медицинским монитором может быть разрешен период вымывания, меньший, чем указано, при условии, что пациент адекватно оправился от любой клинически значимой токсичности).
9. Текущая токсичность > 1 степени (за исключением алопеции и анорексии) в результате предшествующей терапии или невропатия > 1 степени по любой причине
10. Текущее тяжелое неконтролируемое системное заболевание (включая, помимо прочего, клинически значимое сердечно-сосудистое, легочное или почечное заболевание, текущую или активную инфекцию)
11. Клинически значимая сердечная дисфункция в анамнезе, в том числе: Текущая неконтролируемая артериальная гипертензия ≥ 2 степени или нестабильная стенокардия.
12. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации в анамнезе или серьезная сердечная аритмия, требующая лечения, за исключением мерцательной аритмии и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии.
13. Инфаркт миокарда в анамнезе в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата в цикле 1.
14. История брадиаритмий, брадикардии или блокады сердца или исходная ЧСС < 55 ударов в минуту
15. Врожденный синдром удлиненного интервала QT или QTcF > 440 мс в анамнезе
16. ФВ ЛЖ (измеренная с помощью эхокардиографии [ЭХО] или мультиплегированного сканирования [MUGA]) < 50% или ниже нижнего предела нормы (НГН; в зависимости от того, что ниже)
17. Неспособность или нежелание глотать таблетки
18. Нарушение всасывания в анамнезе или другое состояние, препятствующее энтеральному всасыванию.
19. Клинически значимое заболевание печени в анамнезе (включая цирроз), текущее злоупотребление алкоголем или текущая известная активная инфекция ВИЧ, вирусом гепатита В или вирусом гепатита С
20. Любое кровотечение или кровотечение CTCAE степени 3 или выше в течение 28 дней после цикла 1, день 1
21. Пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты или тромболитические антикоагулянты. Допускается использование низкомолекулярного гепарина и низких доз аспирина.
22. Активное аутоиммунное заболевание
23. Неконтролируемый асцит, требующий еженедельного парацентеза большого объема в течение 3 недель подряд до включения в исследование.
24. Беременность, лактация или кормление грудью

25. Известные метастазы в головной мозг, которые не лечатся, имеют симптомы или требуют терапии для контроля симптомов

    - Пациенты с адекватным лечением метастазов в головной мозг в анамнезе имеют право на участие. Адекватно пролеченные метастазы в головной мозг определяются как метастазы, не требующие постоянной медикаментозной терапии для контроля симптомов, а также отсутствие признаков прогрессирования или кровоизлияния в течение ≥ 2 месяцев после лучевой терапии (например, лучевая терапия всего головного мозга или радиохирургия [Гамма-нож, линейный ускоритель или аналогичный метод). ]) и/или ≥ 3 месяцев после хирургического лечения, что подтверждается клиническим обследованием и визуализацией головного мозга (магнитно-резонансная томография [МРТ] или КТ) в период скрининга. Любая медикаментозная терапия метастазов в головной мозг (например, стероиды или противосудорожные препараты) должна быть прекращена без последующего появления симптомов за ≥ 4 недель до первой дозы исследуемого препарата в цикле 1.

26. Неспособность соблюдать процедуры исследования и последующего наблюдения
27. Отсутствие других злокачественных новообразований в анамнезе или текущих заболеваний, которые потенциально могли бы помешать интерпретации фармакодинамических (PD) или анализов эффективности
28. Необходимость принимать сопутствующие лекарства, пищевые добавки или продукты питания, которые запрещены во время исследования.
29. Идиопатический легочный фиброз, организующаяся пневмония (например, облитерирующий бронхиолит), медикаментозный пневмонит или идиопатический пневмонит, или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки (в анамнезе радиационный пневмонит в поле облучения (фиброз) разрешено).