HM95573 in combinatie met cobimetinib of cetuximab bij patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde vaste tumoren

[Inclusiecriteria]

1. Ondertekend formulier voor geïnformeerde toestemming
2. Leeftijd ≥ 19 jaar op het moment van ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming
3. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1
4. Histologisch of cytologisch gedocumenteerde, lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren met RAS- of RAF-mutatie waarvoor standaardtherapie niet bestaat of ineffectief of ondraaglijk is gebleken
5. Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1
6. Levensverwachting ≥ 12 weken

7. Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten verkregen binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksgeneesmiddelbehandeling: Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/μL Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/μL Hemoglobine ≥ 9,0 g/dL (dit criterium moet binnen 2 weken voorafgaand aan laboratoriumtest zonder transfusie worden gehaald) Albumine ≥ 2,5 g/dL Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN AST of ALT ≤ 3 × ULN, ALP ≤ 2,5 × ULN, met de volgende uitzonderingen:

   • Patiënten met gedocumenteerde levermetastasen: ASAT en/of ALAT ≤ 5 × ULN
   • Patiënten met gedocumenteerde lever- of botmetastasen:

   ALP ≤ 5 × ULN Serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN, of creatinineklaring ≥ 50 ml/min op basis van de Cockroft-Gault glomerulaire filtratiesnelheidschatting PT/INR en PTT ≤ 1,5 × ULN

8. Voor vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd en mannelijke patiënten met partners in de vruchtbare leeftijd, overeenkomst (door patiënt en/of partner) om één zeer effectieve vorm (gedefinieerd als een faalpercentage van minder dan 1% per jaar) van anticonceptie (bijv. sterilisatie, anticonceptiepil of implantatie van anticonceptiehormonen) en om het gebruik voort te zetten voor de duur van het onderzoek. Bovendien moeten vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden maatregelen nemen om zwangerschap te voorkomen gedurende minimaal 3 maanden na stopzetting van HM95573 in combinatie met cobimetinib of cetuximab.
9. Voor mannelijke patiënten: akkoord om onthouding te blijven (zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap) of een condoom te gebruiken, en akkoord om af te zien van het doneren van sperma, zoals hieronder gedefinieerd: Voor mannen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden of zwangere vrouwelijke partners, moeten mannen onthouding blijven of een condoom tijdens de behandelingsperiode en gedurende 3 maanden na de laatste dosis HM95573 in combinatie met cobimetinib of cetuximab om te voorkomen dat het embryo wordt blootgelegd. Mannen moeten in diezelfde periode afzien van het doneren van sperma. De tijdsduur dat zwangerschapspreventieve maatregelen worden gebruikt na stopzetting van het geneesmiddel kan worden aangepast op basis van de humane farmacokinetiek.
10. Toestemming om gearchiveerd weefsel te verstrekken (ofwel een in paraffine ingebed weefselblok of ongekleurde objectglaasjes) voor testen met het FoundationOne-panel om genetische veranderingen te beoordelen en te bevestigen, waaronder, maar niet beperkt tot, KRAS-, NRAS-, BRAF-, EGFR- en PI3K-mutatiestatus.
11. FDG-PET fervente ziekte op basislijnscan. Patiënten die in aanmerking komen voor inschrijving in de cohortuitbreiding (fase 2) moeten aan alle volgende aanvullende geschiktheidscriteria voldoen:
12. Niet meer dan vijf eerdere systemische therapieën voor lokaal gevorderde of uitgezaaide kanker
13. Voor de expansiecohorten (behalve mandcohort in expansiecohort I, II): Geen voorafgaande therapie met een RAF-, MEK- of ERK-remmer. Geen eerdere behandeling met regorafenib in het CRC (KRAS G13D- en BRAF V600-mutant) expansiecohort II. Geen eerdere therapie met HM95573 of cobimetinib in uitbreidingscohort II. Voor fase 1b en het expansiecohort III is eerdere EGFR-, RAF-, MEK-, ERK-remmer toegestaan.

14. Huidige kanker moet een van de volgende zijn:

    • Uitbreidingscohort I (HM95573 200 mg tweemaal daags + cobimetinib 20 mg eenmaal daags):

      • KRAS-mutant NSCLC
      • KRAS-mutant pancreasadenocarcinoom
      • RAS-mutant CRC
      • RAS- of RAF-gemuteerde solide tumoren (basketcohort; exclusief KRAS-mutant NSCLC, KRAS-mutant pancreasadenocarcinoom en RAS-mutant CRC). Er zullen minimaal 10 melanoompatiënten worden ingeschreven.

    • Uitbreidingscohort II (HM95573 300 mg tweemaal daags + cobimetinib 20 mg eenmaal daags (3 keer per week: dag 1, 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17, 19 van cyclus van 28 dagen)):

      • KRAS G13D-mutant CRC
      • BRAF V600-mutant CRC
      • NRAS-mutant melanoom
      • RAS- of RAF-gemuteerde solide tumoren (basketcohort: er zullen minimaal 10 BRAF V600-melanoom worden ingeschreven)
      • BRAF Klasse II-mutant (inclusief BRAF-fusies) of Klasse III-mutante solide tumoren
    • Stadium 1b en uitbreidingscohort III (HM95573 geselecteerde dosis uit stadium 1b + cetuximab): - BRAF V600-mutant CRC
15. Ten minste één doellaesie op CT moet ook een FDG-PET enthousiast interessegebied zijn met een doel-tot-orgaan-achtergrond SUVmax (of vergelijkbare radioactiviteitsconcentratiemeting) verhouding van ≥ 2,0 en een langste diameter van ten minste 15 mm.
16. Toestemming om vóór en na de behandeling tumorbiopten te ondergaan voor PD-biomarkeranalyse is optioneel, op voorwaarde dat de ziekteplaatsen gemakkelijk en veilig toegankelijk zijn. Bij afwezigheid van gemakkelijk en veilig toegankelijke ziekteplaatsen kunnen patiënten zich inschrijven zonder toestemming voor tumorbiopten (fase 2).
17. Bereidheid om profylactische antibiotica en lokale steroïden te gebruiken voor de behandeling van huidtoxiciteit, tenzij anders gecontra-indiceerd voor patiënten in fase 1b en uitbreidingscohort III.

[Uitsluitingscriteria]

Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek:

1. Geschiedenis van eerdere significante toxiciteit van een andere RAF-, MEK-, ERK- of EGFR-remmer die stopzetting van de behandeling vereist

2. Geschiedenis van of bewijs van retinale pathologie bij oogheelkundig onderzoek dat wordt beschouwd als een risicofactor voor centrale sereuze retinopathie, retinale veneuze occlusie (RVO) of neovasculaire maculaire degeneratie. Patiënten worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek als op dit moment bekend is dat ze een van de volgende risicofactoren voor RVO hebben:

   • Graad ≥ 2 of symptomatische hyperglykemie (nuchter)
   • Graad ≥ 2 ongecontroleerde hypertensie (patiënten met een voorgeschiedenis van hypertensie onder controle gebracht met antihypertensiva tot graad ≤ 1 komen in aanmerking)
3. Geschiedenis van glaucoom
4. Allergie of overgevoeligheid voor componenten van de cobimetinib-, cetuximab- of HM95573-formulering
5. Palliatieve radiotherapie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie in cyclus 1
6. Experimentele therapie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie in cyclus 1
7. Grote chirurgische ingreep of significant traumatisch letsel binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie in cyclus 1, of anticipatie op de noodzaak van een grote operatie tijdens de studiebehandeling
8. Behandeling tegen kanker binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de studiegeneesmiddelbehandeling in cyclus 1. Uitzonderingen zijn onder meer een wash-outperiode van ten minste vijf halfwaardetijden voor anti-PD1- of anti-PDL1-antilichamen en ipilimumab tijdens stadium I-dosisescalatie en ten minste drie halfwaardetijden voor anti-PD1- of anti-PDL1-antilichamen en ipilimumab tijdens fase II-expansiefase, een wash-out van 6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C, of ​​14 dagen voor hormonale therapie of kinaseremmers. (na overleg met de medische monitor kan een kortere wash-outperiode worden toegestaan, op voorwaarde dat de patiënt voldoende hersteld is van klinisch relevante toxiciteit).
9. Huidige Graad > 1 toxiciteit (behalve alopecia en anorexia) door eerdere therapie of Graad > 1 neuropathie door welke oorzaak dan ook
10. Huidige ernstige, ongecontroleerde systemische ziekte (inclusief, maar niet beperkt tot, klinisch significante cardiovasculaire, long- of nierziekte, aanhoudende of actieve infectie)
11. Voorgeschiedenis van klinisch significante cardiale disfunctie, waaronder de volgende: Huidige ongecontroleerde graad ≥ 2 hypertensie of onstabiele angina pectoris
12. Geschiedenis van symptomatisch congestief hartfalen van klasse III of IV van de New York Heart Association of ernstige hartritmestoornissen die behandeling vereisen, met uitzondering van atriumfibrilleren en paroxismale supraventriculaire tachycardie
13. Voorgeschiedenis van myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis studiegeneesmiddelbehandeling in Cyclus 1
14. Geschiedenis van bradyaritmieën, bradycardie of hartblok of baseline HR < 55 bpm
15. Voorgeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom of QTcF > 440 msec
16. LVEF (zoals gemeten door echocardiografie [ECHO] of multi-plegated acquisitie scan [MUGA]) < 50% of onder de ondergrens van normaal (LLN; welke lager is)
17. Onvermogen of onwil om pillen te slikken
18. Geschiedenis van malabsorptie of andere aandoening die de enterale absorptie zou verstoren
19. Klinisch significante voorgeschiedenis van leverziekte (waaronder cirrose), huidig ​​alcoholmisbruik of huidig ​​bekende actieve infectie met hiv, hepatitis B-virus of hepatitis C-virus
20. Elke bloeding of bloeding CTCAE graad 3 of hoger binnen 28 dagen na cyclus 1, dag 1
21. Patiënten die therapeutische anticoagulantia of trombolytische anticoagulantia krijgen. Het gebruik van laagmoleculaire heparine en een lage dosis aspirine is toegestaan.
22. Actieve auto-immuunziekte
23. Ongecontroleerde ascites die wekelijkse paracentese met een groot volume vereisen gedurende 3 opeenvolgende weken voorafgaand aan inschrijving
24. Zwangerschap, borstvoeding of borstvoeding

25. Bekende hersenmetastasen die onbehandeld, symptomatisch zijn of therapie vereisen om de symptomen onder controle te houden

    - Patiënten met een voorgeschiedenis van adequaat behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking. Adequaat behandelde hersenmetastasen worden gedefinieerd als hersenmetastasen die geen voortdurende behoefte hebben aan medische therapie om de symptomen onder controle te houden, en geen bewijs van progressie of bloeding gedurende ≥ 2 maanden na bestralingsbehandeling (zoals bestraling van de gehele hersenen of radiochirurgie [Gamma Knife, lineaire versneller of gelijkwaardig) ]) en/of ≥ 3 maanden na chirurgische behandeling, zoals vastgesteld door klinisch onderzoek en beeldvorming van de hersenen (magnetic resonance imaging [MRI] of CT-scan) tijdens de screeningsperiode. Elke medische therapie voor hersenmetastasen (bijv. steroïden of medicijnen tegen epileptische aanvallen) moet ≥ 4 weken vóór de eerste dosis van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel in cyclus 1 zijn stopgezet zonder dat daarna symptomen optreden.

26. Onvermogen om studie- en vervolgprocedures na te leven
27. Geen andere voorgeschiedenis van of aanhoudende maligniteit die mogelijk de interpretatie van de farmacodynamische (PD) of werkzaamheidstesten zou verstoren
28. Noodzaak om gelijktijdig medicatie, voedingssupplement of voedsel te nemen dat tijdens het onderzoek verboden is
29. Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van computertomografie (CT) -scan van de borst (geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan).