HM95573 kobimetinibbel vagy cetuximabbal kombinálva lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus szilárd daganatos betegeknél

[Felvételi feltételek]

1. Aláírt beleegyező nyilatkozat
2. Életkor ≥ 19 év a tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozat aláírásakor
3. Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1
4. Szövettanilag vagy citológiailag dokumentált, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus szolid tumorok RAS- vagy RAF-mutációval, amelyekre a standard terápia nem létezik, vagy hatástalannak vagy elviselhetetlennek bizonyult
5. Mérhető betegség a RECIST v1.1 szerint
6. Várható élettartam ≥ 12 hét

7. Megfelelő hematológiai és végszervi funkció, amelyet a következő laboratóriumi eredmények határoznak meg a vizsgálati gyógyszeres kezelés első adagját megelőző 2 héten belül: Abszolút neutrofilszám ≥ 1500/μL Thrombocytaszám ≥ 100 000/μL Hemoglobin ≥ 9,0 g/dterion Albumin ≥ 2,5 g/dl Összes bilirubin ≤ 1,5 × ULN AST vagy ALT ≤ 3 × ULN, ALP ≤ 2,5 × ULN, a következő kivételekkel:

   • Dokumentált májmetasztázisokkal rendelkező betegek: AST és/vagy ALT ≤ 5 × ULN
   • Dokumentált máj- vagy csontmetasztázisokkal rendelkező betegek:

   ALP ≤ 5 × ULN Szérum kreatinin ≤ 1,5 × ULN, vagy kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc a Cockroft-Gault glomeruláris filtrációs ráta becslése alapján PT/INR és PTT ≤ 1,5 × ULN

8. Fogamzóképes korú nőbetegek és fogamzóképes partnerekkel rendelkező férfibetegek esetében a fogamzásgátlás egy rendkívül hatékony formája (a definíció szerint évi 1%-nál kevesebb sikertelenségi arány) (pl. sebészi) fogamzásgátlás (pl. sterilizálás, fogamzásgátló tabletták vagy fogamzásgátló hormonimplantátumok), és a vizsgálat időtartama alatt folytatni kell a használatát. Ezenkívül a fogamzóképes nőbetegeknek legalább 3 hónapig terhességmegelőző intézkedéseket kell alkalmazniuk a HM95573 kobimetinibbel vagy cetuximabbal kombinációban történő kezelésének abbahagyását követően.
9. Férfi betegek esetében: beleegyezés abba, hogy absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől) vagy használja az óvszert, és beleegyezik a spermaadástól való tartózkodásra, az alábbiak szerint: Fogamzóképes nő partnerrel rendelkező férfiak vagy terhes női partnerek esetén a férfiaknak absztinensnek kell maradniuk, vagy óvszer a kezelési időszak alatt és a HM95573 utolsó adagja után 3 hónapig kobimetinibbel vagy cetuximabbal kombinálva, hogy elkerülje az embrió feltárását. A férfiaknak tartózkodniuk kell a spermiumok adományozásától ugyanebben az időszakban. A terhesség-megelőző intézkedések alkalmazásának időtartama a gyógyszer abbahagyása után a humán farmakokinetikai jellemzők alapján módosítható.
10. Hozzájárulás az archív szövet (akár paraffinba ágyazott szövetblokk, akár festetlen tárgylemezek) biztosításához a FoundationOne panellel végzett teszteléshez, hogy értékelje és megerősítse a genetikai változásokat, beleértve, de nem kizárólagosan a KRAS, NRAS, BRAF, EGFR és PI3K mutációs státuszt.
11. FDG-PET lelkes betegség a kiindulási vizsgálaton. Azoknak a betegeknek, akiknél fontolóra veszik a kohorszbővítésbe (2. szakasz) való felvételt, meg kell felelniük a következő további alkalmassági feltételek mindegyikének:
12. Legfeljebb öt korábbi szisztémás terápia lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus rák esetén
13. Az expanziós kohorszok esetében (kivéve a kohorsz kohorszot az I., II. bővítési kohorszban): Nincs előzetes RAF-, MEK- vagy ERK-gátló terápia. Nincs előzetes regorafenib kezelés a CRC (KRAS G13D- és BRAF V600-mutáns) expanziós kohorszban II. Korábban nem kapott HM95573 vagy kobimetinib terápiát a II. expanziós kohorszban. Az 1b stádium és a III. expanziós kohorsz esetében az EGFR, RAF, MEK, ERK inhibitorok előtt megengedett.

14. A jelenlegi rák az alábbiak egyikének kell lennie:

    • I. bővítési kohorsz (HM95573 200 mg BID + 20 mg kobimetinib QD):

      • KRAS-mutáns NSCLC
      • KRAS-mutáns hasnyálmirigy-adenokarcinóma
      • RAS-mutáns CRC
      • RAS- vagy RAF-mutáns szolid tumorok (kosár kohorsz; nem tartalmazza a KRAS-mutáns NSCLC-t, a KRAS-mutáns hasnyálmirigy-adenokarcinómát és a RAS-mutáns CRC-t). Legalább 10 melanómás beteget kell beíratni.

    • II. bővítési kohorsz (HM95573 300 mg BID + 20 mg kobimetinib QOD (hetente háromszor: 1., 3., 5., 8., 10., 12., 15., 17., 19./28 napos ciklus)):

      • KRAS G13D-mutáns CRC
      • BRAF V600-mutáns CRC
      • NRAS-mutáns melanoma
      • RAS- vagy RAF-mutáns szolid daganatok (kosár kohorsz: legalább 10 BRAF V600 melanomát kell bejegyezni)
      • BRAF II. osztályú mutáns (beleértve a BRAF fúziókat is) vagy III. osztályú mutáns szolid tumorok
    • 1b. szakasz és III. expanziós kohorsz (HM95573 kiválasztott dózis az 1b. szakaszból + cetuximab): - BRAF V600-mutáns CRC
15. A CT-n legalább egy célléziónak FDG-PET érdeklődésre számot tartó régiónak kell lennie, amelynek a cél-szerv-háttér SUVmax (vagy hasonló radioaktivitási koncentráció mértéke) aránya ≥ 2,0, és a leghosszabb átmérője legalább 15 mm.
16. A PD biomarker elemzéséhez szükséges kezelés előtti és utáni tumorbiopsziához való beleegyezés nem kötelező, feltéve, hogy a betegség helye könnyen és biztonságosan hozzáférhető. Könnyen és biztonságosan hozzáférhető betegségi helyek hiányában a betegek a tumorbiopsziához való hozzájárulás nélkül is jelentkezhetnek (2. szakasz).
17. Hajlandóság profilaktikus antibiotikumok és helyi szteroidok szedésére a bőrtoxicitás kezelésére, hacsak az 1b. stádiumban és a III. expanziós kohorszban szenvedő betegeknél másként nem ellenjavallt.

[Kizárási kritériumok]

Azok a betegek, akik megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének, kizárásra kerülnek a vizsgálatból:

1. Más RAF-, MEK-, ERK- vagy EGFR-gátló korábbi jelentős toxicitás a kórtörténetében, amely a kezelés leállítását igényli

2. A retina patológiája a kórtörténetben vagy a szemészeti vizsgálaton kimutatott bizonyíték, amelyet a centrális serous retinopathia, a retina véna elzáródása (RVO) vagy a neovaszkuláris makuladegeneráció kockázati tényezőjének tekintenek. A betegeket kizárják a vizsgálatban való részvételből, ha jelenleg ismert, hogy az RVO alábbi kockázati tényezői közül bármelyik fennáll:

   • ≥ 2 fokozatú vagy tünetekkel járó hiperglikémia (éhgyomri)
   • ≥ 2. fokozatú, nem kontrollált magas vérnyomás (olyan betegek is jogosultak, akiknek a kórtörténetében vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel ≤ 1. fokozatig kontrollált magas vérnyomás szerepel)
3. A glaukóma története
4. Allergia vagy túlérzékenység a kobimetinib, cetuximab vagy HM95573 készítmény összetevőire
5. Palliatív sugárterápia a vizsgálati gyógyszeres kezelés első adagját megelőző 2 héten belül az 1. ciklusban
6. Kísérleti terápia a vizsgálati gyógyszeres kezelés első adagját megelőző 4 héten belül az 1. ciklusban
7. Súlyos műtéti beavatkozás vagy jelentős traumás sérülés a vizsgálati gyógyszeres kezelés első adagját megelőző 4 héten belül az 1. ciklusban, vagy annak előrejelzése, hogy nagy műtétre lesz szükség a vizsgálati kezelés során
8. Rákellenes terápia a vizsgálati gyógyszeres kezelés első dózisát megelőző 28 napon belül az 1. ciklusban. A kivételek közé tartozik az anti-PD1 vagy anti-PDL1 antitestek és az ipilimumab legalább öt felezési idejű kiürülési időszaka az I. stádiumú dózisemelés során, és legalább három felezési idő az anti-PD1 vagy anti-PDL1 antitestek és az ipilimumab esetében a II. stádiumú expanziós fázisban, 6 hetes kimosódás a nitrozoureák vagy a mitomicin C esetében, vagy 14 nap a hormonterápia vagy a kinázgátlók esetében. (Az orvosi monitorral folytatott megbeszélés után a megadottnál rövidebb kimosási időszak engedélyezhető, feltéve, hogy a beteg megfelelően felépült bármely klinikailag jelentős toxicitásból).
9. Jelenlegi > 1. fokozatú toxicitás (kivéve az alopecia és az anorexia) korábbi terápia következtében, vagy > 1. fokozatú neuropátia bármilyen okból
10. Jelenlegi súlyos, kontrollálatlan szisztémás betegség (beleértve, de nem kizárólagosan a klinikailag jelentős szív- és érrendszeri, tüdő- vagy vesebetegséget, folyamatban lévő vagy aktív fertőzést)
11. Klinikailag jelentős szívműködési zavar a kórelőzményben, beleértve a következőket: Jelenlegi nem kontrollált ≥ 2-es fokozatú magas vérnyomás vagy instabil angina
12. A kórtörténetben a New York Heart Association III. vagy IV. osztályába tartozó tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség vagy kezelést igénylő súlyos szívritmuszavar, a pitvarfibrilláció és a paroxizmális supraventrikuláris tachycardia kivételével
13. Szívinfarktus az anamnézisben a vizsgálati gyógyszeres kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül az 1. ciklusban
14. A kórtörténetben bradyarrhythmiák, bradycardia vagy szívblokk, vagy a kiindulási pulzusszám < 55 bpm
15. Veleszületett hosszú QT-szindróma vagy QTcF > 440 msec
16. LVEF (echokardiográfiával [ECHO] vagy többszörösen elhelyezett felvétellel [MUGA] mérve) < 50% vagy a normálérték alsó határa alatt (LLN; melyik az alacsonyabb)
17. Képtelenség vagy nem hajlandó lenyelni a tablettákat
18. Felszívódási zavar vagy egyéb olyan állapot a kórelőzményben, amely megzavarná az enterális felszívódást
19. Klinikailag jelentős májbetegség (beleértve a cirrózist is), jelenlegi alkoholfogyasztás vagy jelenleg ismert aktív HIV, hepatitis B vírus vagy hepatitis C vírus fertőzés
20. Bármilyen CTCAE 3. fokozatú vagy magasabb vérzéses esemény az 1. ciklus 1. napjától számított 28 napon belül
21. Terápiás antikoagulánsokat vagy trombolitikus antikoagulánsokat kapó betegek. Kis molekulatömegű heparin és kis dózisú aszpirin használata megengedett.
22. Aktív autoimmun betegség
23. Nem kontrollált ascites, amely heti nagy mennyiségű paracentézist igényel 3 egymást követő héten a beiratkozás előtt
24. Terhesség, szoptatás vagy szoptatás

25. Ismert agyi metasztázisok, amelyek kezeletlenek, tünetekkel járnak, vagy terápiát igényelnek a tünetek szabályozására

    - Azok a betegek, akiknek az anamnézisében megfelelően kezelt agyi metasztázisok szerepelnek, jogosultak. Megfelelően kezelt agyi áttétek azok, amelyeknél nincs szükség folyamatos orvosi terápiára a tünetek szabályozására, és a sugárkezelést (például teljes agyi sugárkezelést vagy sugársebészeti beavatkozást) követő ≥ 2 hónapig nincs bizonyíték a progresszióra vagy a vérzésre [Gamma Knife, lineáris gyorsító vagy azzal egyenértékű ]) és/vagy ≥ 3 hónappal a műtéti kezelés után, amint azt klinikai vizsgálat és agyi képalkotás (mágneses rezonancia képalkotás [MRI] vagy CT-vizsgálat) állapítja meg a szűrési időszak alatt. Az agyi metasztázisok bármilyen gyógyszeres kezelését (pl. szteroidok vagy rohamok kezelésére szolgáló gyógyszerek) fel kell függeszteni anélkül, hogy az 1. ciklusban a vizsgálati gyógyszeres kezelés első adagja előtt legalább 4 héttel a tünetek jelentkeznének.

26. Képtelenség betartani a tanulmányi és nyomon követési eljárásokat
27. Nincs más kórelőzményében vagy folyamatban lévő rosszindulatú daganata, amely potenciálisan befolyásolná a farmakodinamikai (PD) vagy a hatékonysági vizsgálatok értelmezését
28. Egyidejűleg olyan gyógyszert, étrend-kiegészítőt vagy ételt kell szednie, amely a vizsgálat ideje alatt tiltott
29. Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer által kiváltott tüdőgyulladás vagy idiopátiás tüdőgyulladás, vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi komputertomográfiás (CT) szűrés során (sugárzó tüdőgyulladás kórtörténete a sugármezőben (fibrózis) megengedett).