국소 진행성 또는 전이성 고형암 환자에서 코비메티닙 또는 세툭시맙과 병용한 HM95573

[포함 기준]

1. 서명된 동의서 양식
2. 정보에 입각한 동의서에 서명할 당시 나이 ≥ 19세
3. 0 또는 1의 ECOG 수행 상태
4. 표준 요법이 존재하지 않거나 비효과적이거나 견딜 수 없는 것으로 입증된 RAS 또는 RAF 돌연변이가 있는 조직학적 또는 세포학적으로 기록된 국소 진행성 또는 전이성 고형 종양
5. RECIST v1.1에 따라 측정 가능한 질병
6. 기대 수명 ≥ 12주

7. 연구 약물 치료의 첫 번째 투여 전 2주 이내에 얻은 다음 실험실 결과로 정의되는 적절한 혈액학적 및 말단 기관 기능: 절대 호중구 수 ≥ 1,500/μL 혈소판 수 ≥ 100,000/μL 헤모글로빈 ≥ 9.0 g/dL(이 기준은 실험실 검사 전 2주 이내에 수혈 없이 충족되어야 함) 알부민 ≥ 2.5g/dL 총 빌리루빈 ≤ 1.5 × ULN AST 또는 ALT ≤ 3 × ULN, ALP ≤ 2.5 × ULN, 다음 예외 있음:

   • 문서화된 간 전이가 있는 환자: AST 및/또는 ALT ≤ 5 × ULN
   • 문서화된 간 또는 뼈 전이가 있는 환자:

   ALP ≤ 5 × ULN 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 × ULN, 또는 Cockroft-Gault 사구체 여과율 추정치 PT/INR 및 PTT ≤ 1.5 × ULN에 기초한 크레아티닌 청소율 ≥ 50mL/분

8. 가임 여성 환자 및 가임 파트너가 있는 남성 환자의 경우, (환자 및/또는 파트너가) 하나의 매우 효과적인 피임 형태(연간 1% 미만의 실패율로 정의됨)를 사용하는 데 동의(예: 외과적 불임, 피임약 또는 피임 호르몬 이식) 및 연구 기간 동안 계속 사용합니다. 또한, 가임 여성 환자는 코비메티닙 또는 세툭시맙과 병용하여 HM95573의 투여를 중단한 후 최소 3개월 동안 임신 예방 조치를 취해야 합니다.
9. 남성 환자의 경우: 금욕(이성애 성교 자제) 또는 콘돔 사용에 대한 동의 및 아래에 정의된 정자 기증에 대한 동의: 가임 여성 파트너 또는 임신한 여성 파트너가 있는 남성의 경우, 남성은 금욕을 유지하거나 배아 노출을 피하기 위해 코비메티닙 또는 세툭시맙과 병용한 HM95573의 마지막 투여 후 3개월 동안 및 치료 기간 동안 콘돔. 남성은 이 같은 기간 동안 정자 기증을 삼가야 합니다. 약물 중단 후 임신 예방 조치가 사용되는 기간은 인체 약동학에 따라 조정될 수 있습니다.
10. KRAS, NRAS, BRAF, EGFR 및 PI3K 돌연변이 상태를 포함하되 이에 국한되지 않는 유전적 변이를 평가하고 확인하기 위해 FoundationOne 패널로 테스트하기 위한 보관 조직(파라핀 내장 조직 블록 또는 염색되지 않은 슬라이드)을 제공하는 데 동의합니다.
11. 기준선 스캔에서 FDG-PET 열렬한 질병. 코호트 확장(2단계) 등록을 고려하는 환자는 다음 추가 자격 기준을 모두 충족해야 합니다.
12. 국소 진행성 또는 전이성 암에 대한 이전 전신 요법이 5개 이하
13. 확장 코호트의 경우(확장 코호트 I, II의 바스켓 코호트 제외): RAF, MEK 또는 ERK 억제제를 사용한 사전 요법이 없습니다. CRC(KRAS G13D- 및 BRAF V600-돌연변이체) 확장 코호트 II에서 레고라페닙을 사용한 사전 치료 없음. 확장 코호트 II에서 HM95573 또는 코비메티닙을 사용한 사전 요법이 없습니다. 1b기 및 EGFR 이전의 확장 코호트 III의 경우 RAF, MEK, ERK 억제제가 허용됩니다.

14. 현재 암은 다음 중 하나여야 합니다.

    • 확장 코호트 I(HM95573 200mg BID + 코비메티닙 20mg QD):

      • KRAS-돌연변이 NSCLC
      • KRAS 돌연변이 췌장 선암종
      • RAS 돌연변이 CRC
      • RAS- 또는 RAF-돌연변이 고형 종양(바구니 코호트; KRAS-돌연변이 NSCLC, KRAS-돌연변이 췌장 선암종 및 RAS-돌연변이 CRC 제외). 최소 10명의 흑색종 환자가 등록됩니다.

    • 확장 코호트 II(HM95573 300mg BID + 코비메티닙 20mg QOD(주 3회: 28일 주기의 1, 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17, 19일)):

      • KRAS G13D-돌연변이 CRC
      • BRAF V600-돌연변이 CRC
      • NRAS 돌연변이 흑색종
      • RAS- 또는 RAF-돌연변이 고형 종양(바구니 코호트: 최소 10개의 BRAF V600 흑색종이 등록됨)
      • BRAF 클래스 II 돌연변이(BRAF 융합 포함) 또는 클래스 III 돌연변이 고형 종양
    • 1b기 및 확장 코호트 III(1b기에서 선택된 HM95573 용량 + 세툭시맙): - BRAF V600-돌연변이 CRC
15. CT 상의 적어도 하나의 표적 병변은 또한 표적 대 장기 배경 SUVmax(또는 유사한 방사능 농도 측정) 비율이 2.0 이상이고 가장 긴 직경이 15mm 이상인 FDG-PET 열렬한 관심 영역이어야 합니다.
16. 질병 부위에 쉽고 안전하게 접근할 수 있는 경우 PD 바이오마커 분석을 위한 치료 전후 종양 생검을 받는 것에 대한 동의는 선택 사항입니다. 쉽고 안전하게 접근할 수 있는 질병 부위가 없는 경우 환자는 종양 생검에 동의하지 않고 등록할 수 있습니다(2단계).
17. 단계 1b 및 확장 코호트 III의 환자에게 달리 금기 사항이 없는 한 피부 독성 관리를 위해 예방적 항생제 및 국소 스테로이드를 기꺼이 복용합니다.

[제외 기준]

다음 기준 중 하나를 충족하는 환자는 연구 등록에서 제외됩니다.

1. 이전에 치료 중단이 필요한 다른 RAF, MEK, ERK 또는 EGFR 억제제로 인한 중대한 독성 이력

2. 중심장액망막병증, 망막정맥폐쇄(RVO) 또는 신생혈관황반변성의 위험인자로 여겨지는 안과적 검사에서 망막 병리의 병력 또는 증거가 있는 경우. RVO에 대해 다음과 같은 위험 요소가 현재 있는 것으로 알려진 환자는 연구 참여에서 제외됩니다.

   • 등급 ≥ 2 또는 증후성 고혈당증(공복)
   • 조절되지 않는 고혈압 2등급 이상(항고혈압제로 1등급 이하로 조절되는 고혈압 병력이 있는 환자가 대상임)
3. 녹내장의 역사
4. cobimetinib, cetuximab 또는 HM95573 제제의 성분에 대한 알레르기 또는 과민증
5. 주기 1에서 연구 약물 치료의 첫 번째 투여 전 2주 이내의 완화 방사선 요법
6. 주기 1에서 연구-약물 치료의 첫 투여 전 4주 이내의 실험적 요법
7. 주기 1에서 연구 약물 치료의 첫 투여 전 4주 이내의 대수술 또는 중대한 외상성 손상, 또는 연구 치료 과정 동안 대수술의 필요성이 예상되는 경우
8. 주기 1에서 연구 약물 치료의 첫 번째 투여 전 28일 이내의 항암 요법. 예외에는 I기 용량 증량 동안 항-PD1 또는 항-PDL1 항체 및 이필리무맙에 대한 최소 5 반감기의 세척 기간이 포함됩니다. II기 확장기 동안 항-PD1 또는 항-PDL1 항체 및 이필리무맙의 경우 최소 3개의 반감기, 니트로소우레아 또는 미토마이신 C의 경우 6주 휴약, 또는 호르몬 요법 또는 키나제 억제제의 경우 14일. (의료 모니터와의 논의 시, 환자가 임상적으로 관련된 독성에서 적절하게 회복된 경우 명시된 휴약 기간보다 더 짧게 허용될 수 있습니다.)
9. 이전 요법으로 인한 현재 등급 > 1 독성(탈모 및 식욕 부진 제외) 또는 모든 원인으로 인한 등급 > 1 신경병증
10. 현재 중증의 조절되지 않는 전신 질환(임상적으로 유의한 심혈관, 폐 또는 신장 질환, 진행 중이거나 활동성 감염을 포함하되 이에 국한되지 않음)
11. 다음을 포함하여 임상적으로 중요한 심장 기능 장애의 병력: 현재 조절되지 않는 2등급 이상의 고혈압 또는 불안정 협심증
12. New York Heart Association 클래스 III 또는 IV의 증후성 울혈성 심부전 또는 치료가 필요한 심각한 심장 부정맥의 병력(심방 세동 및 발작성 상심실성 빈맥 제외)
13. 주기 1에서 연구 약물 치료의 첫 번째 투여 전 6개월 이내에 심근 경색의 병력
14. 서맥성 부정맥, 서맥 또는 심장 블록의 병력 또는 기준선 HR < 55bpm
15. 선천성 긴 QT 증후군 또는 QTcF > 440msec의 병력
16. LVEF(심초음파[ECHO] 또는 다중 측정 획득 스캔[MUGA]로 측정) < 50% 또는 정상 하한(LLN; 둘 중 더 낮은 값) 미만
17. 알약을 삼키지 못하거나 삼키지 못함
18. 장내 흡수를 방해하는 흡수 장애 또는 기타 상태의 병력
19. 간 질환(간경변증 포함), 현재 알코올 남용 또는 현재 HIV, B형 간염 바이러스 또는 C형 간염 바이러스로 알려진 활동성 감염의 임상적으로 중요한 병력
20. 주기 1, 1일 28일 이내의 모든 출혈 또는 출혈 사건 CTCAE 3등급 이상
21. 치료용 항응고제 또는 혈전용해성 항응고제를 투여받는 환자. 저분자량 ​​헤파린과 저용량 아스피린의 사용이 허용됩니다.
22. 활동성 자가면역질환
23. 등록 전 연속 3주 동안 매주 다량의 복천자가 필요한 조절되지 않는 복수
24. 임신, 수유 또는 모유 수유

25. 치료되지 않았거나, 증상이 있거나, 증상을 조절하기 위한 치료가 필요한 알려진 뇌 전이

    - 적절하게 치료받은 뇌전이 병력이 있는 환자가 대상입니다. 적절하게 치료된 뇌 전이는 증상을 조절하기 위한 약물 치료가 지속적으로 필요하지 않고 방사선 치료(예: 전체 뇌 방사선 요법 또는 방사선 수술[감마 나이프, 선형 가속기 또는 이와 동등한 것) 후 2개월 이상 동안 진행 또는 출혈의 증거가 없는 것으로 정의됩니다. ]) 및/또는 스크리닝 기간 동안 임상 검사 및 뇌 영상(자기 공명 영상[MRI] 또는 CT 스캔)으로 확인된 바와 같이 외과적 치료 후 ≥ 3개월. 뇌 전이에 대한 모든 의료 요법(예: 스테로이드 또는 발작 약물)은 주기 1에서 연구 약물 치료의 첫 번째 투여 전 ≥ 4주 동안 후속 증상의 출현 없이 중단되어야 합니다.

26. 연구 및 후속 절차를 준수할 수 없음
27. 약력학(PD) 또는 효능 분석의 해석을 잠재적으로 방해할 수 있는 다른 병력 또는 진행 중인 악성 종양이 없음
28. 연구 중에 금지된 병용 약물, 식이 보조제 또는 음식을 복용해야 함
29. 특발성 폐 섬유증, 조직성 폐렴(예: 폐쇄성 세기관지염), 약물 유발성 폐렴 또는 특발성 폐렴의 병력, 또는 선별 흉부 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔에서 활동성 폐렴의 증거(방사선 분야의 방사선 폐렴(섬유증) 허용됩니다).