HM95573 w skojarzeniu z kobimetynibem lub cetuksymabem u pacjentów z miejscowo zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi

[Kryteria przyjęcia]

1. Podpisany formularz świadomej zgody
2. Wiek ≥ 19 lat w chwili podpisania formularza świadomej zgody
3. Stan wydajności ECOG 0 lub 1
4. Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie, miejscowo zaawansowane lub przerzutowe guzy lite z mutacją RAS lub RAF, w przypadku których standardowa terapia nie istnieje lub okazała się nieskuteczna lub nie do zniesienia
5. Mierzalna choroba według RECIST v1.1
6. Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni

7. Odpowiednia czynność hematologiczna i narządowa, określona na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku: Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/μl Liczba płytek krwi ≥ 100 000/μl Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (to kryterium musi być spełniony bez transfuzji w ciągu 2 tygodni przed badaniem laboratoryjnym) Albumina ≥ 2,5 g/dl Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × ULN AST lub ALT ≤ 3 × ULN, ALP ≤ 2,5 × ULN, z następującymi wyjątkami:

   • Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby: AspAT i/lub AlAT ≤ 5 × GGN
   • Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby lub kości:

   ALP ≤ 5 × GGN Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min na podstawie oceny współczynnika przesączania kłębuszkowego Cockrofta-Gaulta PT/INR i PTT ≤ 1,5 × GGN

8. W przypadku pacjentek w wieku rozrodczym i pacjentów płci męskiej z partnerami w wieku rozrodczym, zgoda (przez pacjentkę i/lub partnera) na stosowanie jednej wysoce skutecznej metody antykoncepcji (zdefiniowanej jako odsetek niepowodzeń poniżej 1% rocznie) (np. sterylizacja, pigułki antykoncepcyjne lub implanty hormonów antykoncepcyjnych) i kontynuować stosowanie przez cały czas trwania badania. Ponadto pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować środki zapobiegania ciąży przez co najmniej 3 miesiące po odstawieniu HM95573 w skojarzeniu z kobimetynibem lub cetuksymabem.
9. W przypadku pacjentów płci męskiej: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie prezerwatywy oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia, zgodnie z poniższymi definicjami: W przypadku mężczyzn, których partnerki mogą zajść w ciążę lub partnerki w ciąży, mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę w okresie leczenia i przez 3 miesiące po ostatniej dawce HM95573 w połączeniu z kobimetynibem lub cetuksymabem, aby uniknąć narażenia zarodka. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie. Czas stosowania środków zapobiegających ciąży po odstawieniu leku można dostosować na podstawie farmakokinetyki u ludzi.
10. Zgoda na dostarczenie archiwalnej tkanki (bloku tkanki zatopionej w parafinie lub niebarwionych szkiełek) do badania za pomocą panelu FoundationOne w celu oceny i potwierdzenia zmian genetycznych, w tym między innymi statusu mutacji KRAS, NRAS, BRAF, EGFR i PI3K.
11. Zapalona choroba FDG-PET na podstawowym skanie. Pacjenci, których rozważa się włączenie do rozszerzenia kohorty (etap 2), muszą spełniać wszystkie poniższe dodatkowe kryteria kwalifikacyjne:
12. Nie więcej niż pięć wcześniejszych terapii ogólnoustrojowych raka miejscowo zaawansowanego lub raka z przerzutami
13. Dla kohort ekspansji (z wyjątkiem kohorty koszykowej w kohorcie ekspansji I, II): Brak wcześniejszego leczenia inhibitorem RAF, MEK lub ERK. Brak wcześniejszego leczenia regorafenibem w ekspansyjnej kohorcie II CRC (mutant KRAS G13D i BRAF V600). Brak wcześniejszej terapii HM95573 lub kobimetynibem w rozszerzonej kohorcie II. W przypadku etapu 1b i kohorty ekspansji III dozwolone jest wcześniejsze zastosowanie inhibitora EGFR, RAF, MEK, ERK.

14. Obecny rak musi należeć do jednego z poniższych:

    • Kohorta ekspansyjna I (HM95573 200 mg BID + kobimetynib 20 mg QD):

      • NSCLC z mutacją KRAS
      • Gruczolakorak trzustki z mutacją KRAS
      • CRC z mutacją RAS
      • Guzy lite z mutacją RAS lub RAF (kohorta koszykowa; z wyłączeniem NSCLC z mutacją KRAS, gruczolakoraka trzustki z mutacją KRAS i CRC z mutacją RAS). Zarejestrowanych zostanie co najmniej 10 pacjentów z czerniakiem.

    • Ekspansja kohorta II (HM95573 300 mg BID + kobimetynib 20 mg QOD (3 razy w tygodniu: dzień 1, 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17, 19 z 28-dniowego cyklu)):

      • KRAS G13D-mutant CRC
      • BRAF V600-mutant CRC
      • Czerniak z mutacją NRAS
      • Guzy lite z mutacją RAS lub RAF (kohorta koszykowa: zostanie włączonych co najmniej 10 czerniaków BRAF V600)
      • Guzy lite z mutacją BRAF klasy II (w tym fuzje BRAF) lub mutantem klasy III
    • Etap 1b i kohorta ekspansji III (HM95573 wybrana dawka z etapu 1b + cetuksymab): - BRAF V600-mutant CRC
15. Co najmniej jedna zmiana docelowa w tomografii komputerowej musi być również obszarem zainteresowania FDG-PET, który ma stosunek SUVmax celu do tła narządu (lub podobnej miary stężenia radioaktywności) ≥ 2,0 i co najmniej 15 mm w najdłuższej średnicy.
16. Zgoda na poddanie się biopsji guza przed i po leczeniu w celu analizy biomarkerów PD jest opcjonalna, pod warunkiem, że miejsca choroby są łatwo i bezpiecznie dostępne. W przypadku braku łatwo i bezpiecznie dostępnych ognisk choroby, pacjenci mogą być zapisani bez zgody na biopsje guza (etap 2).
17. Gotowość do profilaktycznego przyjmowania antybiotyków i miejscowych sterydów w leczeniu toksyczności skórnej, o ile nie ma przeciwwskazań u pacjenta w fazie 1b i kohorcie rozszerzonej III.

[Kryteria wyłączenia]

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną wykluczeni z udziału w badaniu:

1. Historia wcześniejszej znaczącej toksyczności innego inhibitora RAF, MEK, ERK lub EGFR wymagająca przerwania leczenia

2. Historia lub dowód patologii siatkówki w badaniu okulistycznym, który jest uważany za czynnik ryzyka środkowej retinopatii surowiczej, niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub neowaskularnego zwyrodnienia plamki żółtej. Pacjenci zostaną wykluczeni z udziału w badaniu, jeśli obecnie wiadomo, że mają którykolwiek z następujących czynników ryzyka RVO:

   • Stopień ≥ 2 lub objawowa hiperglikemia (na czczo)
   • Niekontrolowane nadciśnienie stopnia ≥ 2 (pacjenci z nadciśnieniem w wywiadzie kontrolowanym lekami przeciwnadciśnieniowymi do stopnia ≤ 1 kwalifikują się)
3. Historia jaskry
4. Alergia lub nadwrażliwość na składniki preparatu kobimetynibu, cetuksymabu lub HM95573
5. Radioterapia paliatywna w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku w cyklu 1
6. Terapia eksperymentalna w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku w cyklu 1
7. Poważny zabieg chirurgiczny lub znaczny uraz urazowy w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku w cyklu 1 lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie leczenia badanym lekiem
8. Terapia przeciwnowotworowa w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku w Cyklu 1. Wyjątki obejmują okres wymywania wynoszący co najmniej pięć okresów półtrwania dla przeciwciał anty-PD1 lub anty-PDL1 oraz ipilimumabu podczas zwiększania dawki w Etapie I oraz co najmniej trzy okresy półtrwania dla przeciwciał anty-PD1 lub anty-PDL1 i ipilimumabu podczas fazy ekspansji II stopnia, wypłukiwanie przez 6 tygodni dla nitrozomoczników lub mitomycyny C lub 14 dni dla terapii hormonalnej lub inhibitorów kinaz. (po omówieniu z monitorem medycznym można zezwolić na krótszy niż określony okres wypłukiwania, pod warunkiem, że pacjent odpowiednio wyzdrowiał po jakiejkolwiek istotnej klinicznie toksyczności).
9. Obecna toksyczność stopnia > 1 (z wyjątkiem łysienia i anoreksji) wynikająca z wcześniejszej terapii lub neuropatia stopnia > 1 z dowolnej przyczyny
10. Obecna ciężka, niekontrolowana choroba ogólnoustrojowa (w tym między innymi klinicznie istotna choroba układu krążenia, płuc lub nerek, trwająca lub czynna infekcja)
11. Klinicznie istotne zaburzenia czynności serca w wywiadzie, w tym: Obecne niekontrolowane nadciśnienie tętnicze stopnia ≥ 2. lub niestabilna dławica piersiowa
12. Objawowa zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie klasy III lub IV wg NYHA lub poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia, z wyjątkiem migotania przedsionków i napadowego częstoskurczu nadkomorowego
13. Zawał mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku w cyklu 1.
14. Historia bradyarytmii, bradykardii lub bloku serca lub wyjściowa częstość akcji serca < 55 uderzeń na minutę
15. Historia wrodzonego zespołu długiego QT lub QTcF > 440 ms
16. LVEF (mierzona za pomocą echokardiografii [ECHO] lub wielopłaszczyznowego skanowania [MUGA]) < 50% lub poniżej dolnej granicy normy (DGN; w zależności od tego, która wartość jest niższa)
17. Niezdolność lub niechęć do połykania tabletek
18. Historia złego wchłaniania lub innego stanu, który mógłby zakłócać wchłanianie dojelitowe
19. Klinicznie znacząca historia chorób wątroby (w tym marskość wątroby), obecne nadużywanie alkoholu lub obecnie znane aktywne zakażenie wirusem HIV, wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C
20. Jakiekolwiek krwawienie lub krwawienie stopnia 3. lub wyższego wg CTCAE w ciągu 28 dni od dnia 1. cyklu 1.
21. Pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe lub leki przeciwzakrzepowe trombolityczne. Dozwolone jest stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej i aspiryny w małej dawce.
22. Aktywna choroba autoimmunologiczna
23. Niekontrolowane wodobrzusze wymagające cotygodniowej paracentezy dużej objętości przez 3 kolejne tygodnie przed włączeniem
24. Ciąża, laktacja lub karmienie piersią

25. Znane przerzuty do mózgu, które są nieleczone, objawowe lub wymagają leczenia w celu opanowania objawów

    - Kwalifikują się pacjenci z odpowiednio leczonymi przerzutami do mózgu w wywiadzie. Odpowiednio leczone przerzuty do mózgu definiuje się jako takie, które nie wymagają ciągłej terapii medycznej w celu opanowania objawów i nie wykazują oznak progresji lub krwotoku przez ≥ 2 miesiące po radioterapii (takiej jak radioterapia całego mózgu lub radiochirurgia [Gamma Knife, akcelerator liniowy lub równoważne ]) i/lub ≥ 3 miesiące po leczeniu chirurgicznym, co stwierdzono na podstawie badania klinicznego i badań obrazowych mózgu (rezonans magnetyczny [MRI] lub tomografia komputerowa) w okresie przesiewowym. Jakiekolwiek leczenie przerzutów do mózgu (np. sterydy lub leki przeciwpadaczkowe) należy przerwać bez późniejszego pojawienia się objawów na ≥ 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku w cyklu 1.

26. Niezdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji
27. Żaden inny nowotwór złośliwy w wywiadzie lub toczący się, który mógłby potencjalnie wpływać na interpretację farmakodynamiki (PD) lub testów skuteczności
28. Konieczność jednoczesnego przyjmowania leków, suplementów diety lub jedzenia, które są zabronione podczas badania
29. Zarostowe zapalenie oskrzelików w wywiadzie), polekowe zapalenie płuc lub idiopatyczne zapalenie płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej (Historia popromiennego zapalenia płuc w polu promieniowania (zwłóknienie) jest dozwolone).