HM95573 yhdistelmänä joko kobimetinibin tai setuksimabin kanssa potilailla, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen kiinteä kasvain

[Sisällyttämiskriteerit]

1. Allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake
2. Ikä ≥ 19 vuotta Ilmoitettu suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä
3. ECOG-suorituskykytila ​​on 0 tai 1
4. Histologisesti tai sytologisesti dokumentoidut, paikallisesti edenneet tai metastaattiset kiinteät kasvaimet, joissa on RAS- tai RAF-mutaatio, joille joko ei ole olemassa standardihoitoa tai se on osoittautunut tehottomaksi tai sietämättömäksi
5. Mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n mukaan
6. Odotettavissa oleva elinikä ≥ 12 viikkoa

7. Riittävä hematologinen ja pääteelinten toiminta määritellään seuraavilla laboratoriotuloksilla, jotka on saatu 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkehoidon annosta: Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/μL Trombosyyttien määrä ≥ 100 000/μL Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dterion on täytettävä ilman verensiirtoa 2 viikon sisällä ennen laboratoriokoetta) Albumiini ≥ 2,5 g/dl Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN AST tai ALT ≤ 3 × ULN, ALP ≤ 2,5 × ULN seuraavin poikkeuksin:

   • Potilaat, joilla on dokumentoituja maksametastaaseja: ASAT ja/tai ALT ≤ 5 × ULN
   • Potilaat, joilla on dokumentoituja maksa- tai luumetastaaseja:

   ALP ≤ 5 × ULN Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min Cockroft-Gaultin glomerulussuodatusnopeusarvion PT/INR ja PTT ≤ 1,5 × ULN perusteella

8. Hedelmällisessä iässä oleville naispotilaille ja miespotilaille, joilla on hedelmällisessä iässä olevia kumppaneita, on sovittava (potilaan ja/tai kumppanin toimesta) yhden erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttämisestä (määritelty epäonnistumisasteeksi alle 1 % vuodessa) (esim. sterilointi, ehkäisypillereitä tai ehkäisyhormoniimplantteja) ja jatkaa käyttöä tutkimuksen ajan. Lisäksi hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden tulee käyttää raskautta ehkäiseviä toimenpiteitä vähintään 3 kuukauden ajan HM95573-hoidon lopettamisen jälkeen yhdessä kobimetinibin tai setuksimabin kanssa.
9. Miespotilaat: suostumus pysymään pidättyväisyydestä (välttäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään kondomia ja pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta, kuten alla on määritelty: Miesten, joilla on hedelmällisessä iässä oleva naispuoliso tai raskaana oleva naispuoliso, miesten on pysyttävä pidättäytymättä tai käytettävä kondomi hoitojakson aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen HM95573-annoksen jälkeen yhdessä joko kobimetinibin tai setuksimabin kanssa alkion paljastamisen välttämiseksi. Miesten on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tänä aikana. Raskautta ehkäisevien toimenpiteiden käyttöaika lääkkeen lopettamisen jälkeen voidaan säätää ihmisen farmakokinetiikan perusteella.
10. Suostumus toimittaa arkistokudosta (joko parafiiniin upotettu kudoslohko tai värjäämättömät objektilasit) testausta varten FoundationOne-paneelin kanssa geneettisten muutosten arvioimiseksi ja vahvistamiseksi, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, KRAS-, NRAS-, BRAF-, EGFR- ja PI3K-mutaatiostatus.
11. FDG-PET-innokas sairaus perusskannauksessa. Potilaiden, joita harkitaan liittymistä kohortin laajennukseen (vaihe 2), on täytettävä kaikki seuraavat lisäkelpoisuusehdot:
12. Enintään viisi aikaisempaa systeemistä hoitoa paikallisesti edenneen tai metastaattisen syövän hoitoon
13. Laajennuskohortit (paitsi korikohortti laajennuskohortissa I, II): Ei aikaisempaa hoitoa RAF-, MEK- tai ERK-estäjillä. Ei aikaisempaa hoitoa regorafenibillä CRC (KRAS G13D- ja BRAF V600-mutantti) -laajennuskohortissa II. Ei aikaisempaa hoitoa HM95573:lla tai kobimetinibillä laajennuskohortissa II. Vaiheelle 1b ja laajennuskohortille III aikaisempi EGFR-, RAF-, MEK-, ERK-inhibiittori on sallittu.

14. Nykyisen syövän on oltava jokin seuraavista:

    • Laajennuskohortti I (HM95573 200 mg BID + kobimetinibi 20 mg QD):

      • KRAS-mutantti NSCLC
      • KRAS-mutantti Haiman adenokarsinooma
      • RAS-mutantti CRC
      • RAS- tai RAF-mutantti kiinteät kasvaimet (korikohortti; ei sisällä KRAS-mutanttia NSCLC:tä, KRAS-mutanttia haiman adenokarsinoomaa ja RAS-mutanttia CRC:tä). Mukaan otetaan vähintään 10 melanoomapotilasta.

    • Laajennuskohortti II (HM95573 300 mg BID + kobimetinibi 20 mg QOD (3 kertaa viikossa: päivät 1, 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17, 19/28 päivän sykli)):

      • KRAS G13D-mutantti CRC
      • BRAF V600-mutantti CRC
      • NRAS-mutantti melanooma
      • RAS- tai RAF-mutantti kiinteät kasvaimet (korikohortti: vähintään 10 BRAF V600 -melanoomaa otetaan mukaan)
      • BRAF-luokan II mutantti (mukaan lukien BRAF-fuusiot) tai luokan III mutantti kiinteät kasvaimet
    • Vaihe 1b ja laajennuskohortti III (HM95573 valittu annos vaiheesta 1b + setuksimabi): - BRAF V600 -mutantti CRC
15. Vähintään yhden kohdeleesion CT:ssä on oltava myös FDG-PET-kiinnostava alue, jonka kohteen ja elimen taustan SUVmax-suhde (tai vastaava radioaktiivisuuskonsentraatiomittaus) on ≥ 2,0 ja halkaisijaltaan vähintään 15 mm.
16. Suostumus hoitoa edeltävien ja jälkeisten kasvainbiopsioiden tekemiseen PD-biomarkkerianalyysiä varten on valinnainen, jos sairausalueet ovat helposti ja turvallisesti saavutettavissa. Helposti ja turvallisesti saavutettavissa olevien sairauskohtien puuttuessa potilaat voivat ilmoittautua ilman suostumusta kasvainbiopsiaan (vaihe 2).
17. Halukkuus ottaa profylaktisia antibiootteja ja paikallisia steroideja ihotoksisuuden hallintaan, ellei toisin ole vasta-aiheinen vaiheen 1b ja laajennuskohortin III potilaalle.

[Poissulkemiskriteerit]

Potilaat, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois tutkimuksesta:

1. Toisen RAF-, MEK-, ERK- tai EGFR-inhibiittorin aiheuttama aiempi merkittävä toksisuus, joka vaatii hoidon lopettamista

2. Aiempi verkkokalvon patologia tai näyttöä silmälääkärin tutkimuksesta, jota pidetään sentraalisen seroosisen retinopatian, verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) tai neovaskulaarisen silmänpohjan rappeuman riskitekijänä. Potilaat suljetaan pois tutkimukseen osallistumisesta, jos heillä tiedetään tällä hetkellä olevan jokin seuraavista RVO:n riskitekijöistä:

   • Aste ≥ 2 tai oireinen hyperglykemia (paasto)
   • Asteen ≥ 2 hallitsematon verenpainetauti (potilaat, joilla on ollut verenpainelääkitys hallinnassa asteeseen ≤ 1 oleva verenpainetauti)
3. Glaukooman historia
4. Allergia tai yliherkkyys kobimetinibin, setuksimabin tai HM95573-valmisteen aineosille
5. Palliatiivinen sädehoito 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkehoitoannosta syklissä 1
6. Kokeellinen hoito 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkehoitoannosta syklissä 1
7. Suuri kirurginen toimenpide tai merkittävä traumaattinen vamma 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkehoitoannosta syklissä 1 tai suuren leikkauksen tarpeen ennakointi tutkimushoidon aikana
8. Syövän vastainen hoito 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkehoidon annosta syklissä 1. Poikkeuksia ovat vähintään viiden puoliintumisajan pesujakso anti-PD1- tai anti-PDL1-vasta-aineille ja ipilimumabille vaiheen I annoksen nostamisen aikana ja vähintään kolme puoliintumisaikaa anti-PD1- tai anti-PDL1-vasta-aineille ja ipilimumabille vaiheen II laajenemisvaiheen aikana, 6 viikon huuhtoutumisaika nitrosoureoille tai mitomysiini C:lle tai 14 päivää hormonihoidolle tai kinaasi-inhibiittoreille. (Lääketieteellisen monitorin kanssa neuvoteltuna voidaan sallia ilmoitettua lyhyempi poistumisaika, jos potilas on toipunut riittävästi kliinisesti merkityksellisestä toksisuudesta).
9. Nykyinen asteen > 1 toksisuus (paitsi hiustenlähtö ja anoreksia) aikaisemmasta hoidosta tai asteen > 1 neuropatia mistä tahansa syystä
10. Nykyinen vakava, hallitsematon systeeminen sairaus (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kliinisesti merkittävä kardiovaskulaarinen, keuhko- tai munuaissairaus, meneillään oleva tai aktiivinen infektio)
11. Aiemmin kliinisesti merkittävä sydämen vajaatoiminta, mukaan lukien seuraavat: Nykyinen hallitsematon asteen ≥ 2 verenpainetauti tai epästabiili angina pectoris
12. New York Heart Associationin luokan III tai IV oireinen sydämen vajaatoiminta tai vakava sydämen rytmihäiriö, joka vaatii hoitoa, lukuun ottamatta eteisvärinää ja paroksysmaalista supraventrikulaarista takykardiaa
13. Aiemmin sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkehoitoannosta syklissä 1
14. Aiemmat bradyarytmiat, bradykardia tai sydänkatkos tai perussyke < 55 bpm
15. Synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai QTcF > 440 ms
16. LVEF (mitattuna kaikukardiografialla [ECHO] tai monikerroksisella hankinnalla [MUGA]) < 50 % tai alle normaalin alarajan (LLN; sen mukaan, kumpi on alempi)
17. Kyvyttömyys tai haluttomuus niellä pillereitä
18. Aiempi imeytymishäiriö tai muu tila, joka voisi häiritä enteraalista imeytymistä
19. Kliinisesti merkittävä maksasairaus (mukaan lukien kirroosi), nykyinen alkoholin väärinkäyttö tai aktiivinen HIV-, hepatiitti B- tai C-hepatiittivirusinfektio
20. Mikä tahansa verenvuototapahtuma CTCAE Grade 3 tai korkeampi 28 päivän sisällä syklistä 1, päivä 1
21. Potilaat, jotka saavat terapeuttisia antikoagulantteja tai trombolyyttisiä antikoagulantteja. Pienen molekyylipainon hepariinin ja pieniannoksisen aspiriinin käyttö on sallittua.
22. Aktiivinen autoimmuunisairaus
23. Hallitsematon askites, joka vaatii viikoittaista suuren määrän paracenteesia 3 peräkkäisen viikon ajan ennen ilmoittautumista
24. Raskaus, imetys tai imetys

25. Tunnetut aivometastaasit, jotka ovat hoitamattomia, oireellisia tai vaativat hoitoa oireiden hallitsemiseksi

    - Potilaat, joilla on ollut riittävästi hoidettuja aivometastaaseja, ovat kelvollisia. Riittävästi hoidetut aivometastaasit määritellään sellaisiksi, joissa ei tarvita jatkuvaa lääketieteellistä hoitoa oireiden hallitsemiseksi ja joilla ei ole merkkejä etenemisestä tai verenvuodosta ≥ 2 kuukauteen sädehoidon jälkeen (kuten kokoaivojen sädehoito tai radiokirurgia [Gamma-veitsi, lineaarinen kiihdytin tai vastaava). ]) ja/tai ≥ 3 kuukautta kirurgisen hoidon jälkeen, kuten seulontajakson aikana tehdyllä kliinisellä tutkimuksella ja aivokuvauksella (magneettikuvaus [MRI] tai CT-skannaus) varmistetaan. Kaikki aivometastaasien lääkehoito (esim. steroidit tai kohtauslääkkeet) on täytynyt lopettaa ilman myöhempiä oireita ≥ 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkehoitoannosta syklissä 1.

26. Kyvyttömyys noudattaa tutkimus- ja seurantamenettelyjä
27. Ei muita aiempia tai meneillään olevia pahanlaatuisia kasvaimia, jotka mahdollisesti häiritsisivät farmakodynamiikan (PD) tai tehokkuusmääritysten tulkintaa
28. Tarve ottaa samanaikaisesti lääkettä, ravintolisää tai ruokaa, joka on kielletty tutkimuksen aikana
29. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoituva keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa (CT) (säteilykeuhkotulehduksen historia säteilykentässä (fibroosi) on sallittu).