HM95573 i kombinasjon med enten Cobimetinib eller Cetuximab hos pasienter med lokalt avanserte eller metastatiske solide svulster

[Inklusjonskriterier]

1. Signert skjema for informert samtykke
2. Alder ≥ 19 år ved signering av informert samtykkeskjema
3. ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1
4. Histologisk eller cytologisk dokumenterte, lokalt avanserte eller metastatiske solide svulster med RAS- eller RAF-mutasjon der standardbehandling enten ikke eksisterer eller har vist seg ineffektiv eller utålelig
5. Målbar sykdom per RECIST v1.1
6. Forventet levealder ≥ 12 uker

7. Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av følgende laboratorieresultater oppnådd innen 2 uker før den første dosen av studiemedikamentbehandling: Absolutt antall nøytrofiler ≥ 1500/μL Trombocyttantall ≥ 100 000/μL Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (dette kriteriet må oppfylles uten transfusjon innen 2 uker før laboratorietest) Albumin ≥ 2,5 g/dL Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN AST eller ALT ≤ 3 × ULN, ALP ≤ 2,5 × ULN, med følgende unntak:

   • Pasienter med dokumenterte levermetastaser: ASAT og/eller ALAT ≤ 5 × ULN
   • Pasienter med dokumenterte lever- eller benmetastaser:

   ALP ≤ 5 × ULN Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN, eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min på grunnlag av Cockroft-Gault glomerulær filtrasjonshastighet estimat PT/INR og PTT ≤ 1,5 × ULN

8. For kvinnelige pasienter i fertil alder og mannlige pasienter med partnere i fertil alder, avtale (av pasient og/eller partner) om å bruke én svært effektiv form (definert som en feilrate på mindre enn 1 % per år) for prevensjon (f.eks. kirurgisk sterilisering, p-piller eller prevensjonshormonimplantater) og fortsette bruken så lenge studien varer. I tillegg bør kvinnelige pasienter i fertil alder bruke graviditetsforebyggende tiltak i minimum 3 måneder etter seponering av HM95573 i kombinasjon med enten cobimetinib eller cetuximab.
9. For mannlige pasienter: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelle samleie) eller bruke kondom, og avtale om å avstå fra å donere sæd, som definert nedenfor: For menn med kvinnelige partnere i fertil alder eller gravide kvinnelige partnere, må menn forbli avholdende eller bruke kondom i behandlingsperioden og i 3 måneder etter siste dose av HM95573 i kombinasjon med enten cobimetinib eller cetuximab for å unngå å eksponere embryoet. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode. Hvor lang tid graviditetsforebyggende tiltak brukes etter seponering av legemidlet kan justeres basert på human farmakokinetikk.
10. Samtykke til å gi arkivvev (enten en parafininnstøpt vevsblokk eller ufargede objektglass) for testing med FoundationOne-panelet for å vurdere og bekrefte genetiske endringer inkludert, men ikke begrenset til, KRAS, NRAS, BRAF, EGFR og PI3K mutasjonsstatus.
11. FDG-PET avid sykdom på baseline scan. Pasienter som vurderes for registrering i kohortutvidelsen (trinn 2) må oppfylle alle følgende tilleggskriterier:
12. Ikke mer enn fem tidligere systemiske behandlinger for lokalt avansert eller metastatisk kreft
13. For ekspansjonskohortene (unntatt kurvkohort i ekspansjonskohort I, II): Ingen tidligere terapi med RAF-, MEK- eller ERK-hemmer. Ingen tidligere behandling med regorafenib i CRC (KRAS G13D- og BRAF V600-mutant) ekspansjonskohort II. Ingen tidligere behandling med HM95573 eller cobimetinib i ekspansjonskohorten II. For trinn 1b og ekspansjonskohorten III er tidligere EGFR, RAF, MEK, ERK-hemmer tillatt.

14. Nåværende kreft må være en av følgende:

    • Ekspansjonskohort I (HM95573 200 mg BID + cobimetinib 20 mg QD):

      • KRAS-mutant NSCLC
      • KRAS-mutant Pankreatisk adenokarsinom
      • RAS-mutant CRC
      • RAS- eller RAF-mutante solide svulster (kurvkohort; ekskluderer KRAS-mutant NSCLC, KRAS-mutant pankreasadenokarsinom og RAS-mutant CRC). Minimum 10 melanompasienter vil bli registrert.

    • Ekspansjonskohort II (HM95573 300 mg BID + cobimetinib 20 mg QOD (3 ganger i uken: dag 1, 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17, 19 av 28 dagers syklus)):

      • KRAS G13D-mutant CRC
      • BRAF V600-mutant CRC
      • NRAS-mutant melanom
      • RAS- eller RAF-mutante solide svulster (kurvkohort: Minimum 10 BRAF V600 melanom vil bli registrert)
      • BRAF Klasse II-mutant (inkludert BRAF-fusjoner) eller Klasse III-mutant solide svulster
    • Trinn 1b og ekspansjonskohort III (HM95573 valgt dose fra stadium 1b + cetuximab): - BRAF V600-mutant CRC
15. Minst én mållesjon på CT må også være en FDG-PET-avid region av interesse som har et mål-til-organ-bakgrunn SUVmax-forhold (eller lignende mål for radioaktivitetskonsentrasjon) på ≥ 2,0 og minst 15 mm i lengste diameter.
16. Samtykke til å gjennomgå tumorbiopsier før og etter behandling for PD-biomarkøranalyse er valgfritt, forutsatt at sykdomsstedene er lett og trygt tilgjengelig. I fravær av lett og trygt tilgjengelige steder for sykdom, kan pasienter registrere seg uten å samtykke til tumorbiopsier (stadium 2).
17. Vilje til å ta profylaktiske antibiotika og topikale steroider for behandling av hudtoksisitet med mindre annet er kontraindisert for pasienten i trinn 1b og ekspansjonskohort III.

[Ekskluderingskriterier]

Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra studiestart:

1. Anamnese med tidligere betydelig toksisitet fra en annen RAF-, MEK-, ERK- eller EGFR-hemmer som krever seponering av behandlingen

2. Anamnese med eller bevis på retinal patologi ved oftalmologisk undersøkelse som anses som en risikofaktor for sentral serøs retinopati, retinal veneokklusjon (RVO) eller neovaskulær makuladegenerasjon. Pasienter vil bli ekskludert fra studiedeltakelse hvis de for øyeblikket er kjent for å ha noen av følgende risikofaktorer for RVO:

   • Grad ≥ 2 eller symptomatisk hyperglykemi (fastende)
   • Grad ≥ 2 ukontrollert hypertensjon (pasienter med en historie med hypertensjon kontrollert med antihypertensiv medisin til grad ≤ 1 er kvalifisert)
3. Historie om glaukom
4. Allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i cobimetinib-, cetuximab- eller HM95573-formuleringen
5. Palliativ strålebehandling innen 2 uker før første dose studie-medikamentbehandling i syklus 1
6. Eksperimentell terapi innen 4 uker før første dose av studiemedikamentbehandling i syklus 1
7. Større kirurgisk prosedyre eller betydelig traumatisk skade innen 4 uker før første dose studie-medikamentbehandling i syklus 1, eller forventning om behovet for større kirurgi i løpet av studiebehandlingen
8. Antikreftbehandling innen 28 dager før den første dosen av studiemedikamentbehandling i syklus 1. Unntak inkluderer en utvaskingsperiode på minst fem halveringstider for anti-PD1- eller anti-PDL1-antistoffer og ipilimumab under fase I-doseeskalering og minst tre halveringstider for anti-PD1- eller anti-PDL1-antistoffer og ipilimumab under ekspansjonsfasen i trinn II, en utvasking på 6 uker for nitrosourea eller mitomycin C, eller 14 dager for hormonbehandling eller kinasehemmere. (ved diskusjon med den medisinske overvåkeren, kan det tillates færre utvaskingsperioder enn oppgitt, forutsatt at pasienten er tilstrekkelig restituert etter klinisk relevant toksisitet).
9. Nåværende grad > 1 toksisitet (unntatt alopecia og anoreksi) fra tidligere behandling eller grad > 1 nevropati uansett årsak
10. Nåværende alvorlig, ukontrollert systemisk sykdom (inkludert, men ikke begrenset til, klinisk signifikant kardiovaskulær, lunge- eller nyresykdom, pågående eller aktiv infeksjon)
11. Anamnese med klinisk signifikant hjertedysfunksjon, inkludert følgende: Nåværende ukontrollert grad ≥ 2 hypertensjon eller ustabil angina
12. Anamnese med symptomatisk kongestiv hjertesvikt av New York Heart Association klasse III eller IV eller alvorlig hjertearytmi som krever behandling, med unntak av atrieflimmer og paroksysmal supraventrikulær takykardi
13. Anamnese med hjerteinfarkt innen 6 måneder før den første dosen av studiemedikamentbehandling i syklus 1
14. Anamnese med bradyarytmier, bradykardi eller hjerteblokk eller baseline HR < 55bpm
15. Anamnese med medfødt lang QT-syndrom eller QTcF > 440 msek
16. LVEF (målt ved ekkokardiografi [ECHO] eller multi-plegated acquisition scan [MUGA]) < 50 % eller under den nedre normalgrensen (LLN; avhengig av hva som er lavere)
17. Manglende evne eller vilje til å svelge piller
18. Anamnese med malabsorpsjon eller annen tilstand som kan forstyrre enteral absorpsjon
19. Klinisk signifikant historie med leversykdom (inkludert cirrhose), nåværende alkoholmisbruk eller nåværende kjent aktiv infeksjon med HIV, hepatitt B-virus eller hepatitt C-virus
20. Enhver blødning eller blødning CTCAE grad 3 eller høyere innen 28 dager etter syklus 1, dag 1
21. Pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon eller trombolytiske antikoagulantia. Bruk av lavmolekylært heparin og lavdose aspirin er tillatt.
22. Aktiv autoimmun sykdom
23. Ukontrollert ascites som krever ukentlig stort volum paracentese i 3 påfølgende uker før påmelding
24. Graviditet, amming eller amming

25. Kjente hjernemetastaser som er ubehandlet, symptomatiske eller krever behandling for å kontrollere symptomene

    - Pasienter med anamnese med tilstrekkelig behandlede hjernemetastaser er kvalifisert. Adekvat behandlede hjernemetastaser er definert som de som ikke har noe pågående behov for medisinsk behandling for å kontrollere symptomer, og ingen tegn på progresjon eller blødning i ≥ 2 måneder etter strålebehandling (som helhjernestrålebehandling eller strålekirurgi [gammakniv, lineær akselerator eller tilsvarende ]) og/eller ≥ 3 måneder etter kirurgisk behandling, som konstatert ved klinisk undersøkelse og hjerneavbildning (magnetisk resonanstomografi [MRI] eller CT-skanning) i løpet av screeningsperioden. Enhver medisinsk behandling for hjernemetastaser (f.eks. steroider eller anfallsmedisiner) må ha blitt avbrutt uten påfølgende opptreden av symptomer i ≥ 4 uker før den første dosen av studiemedikamentell behandling i syklus 1.

26. Manglende evne til å overholde studie- og oppfølgingsprosedyrer
27. Ingen annen historie med eller pågående malignitet som potensielt kan forstyrre tolkningen av farmakodynamikken (PD) eller effektanalysene
28. Trenger å ta en samtidig medisinering, kosttilskudd eller mat som er forbudt under studien
29. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk pneumonitt, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av brysttomografi (CT) skanning (Historie om strålingsfelt i pneumonitt) strålingsfelt (fibrosis) er tillatt).