HM95573 in Kombination mit entweder Cobimetinib oder Cetuximab bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren

[Einschlusskriterien]

1. Unterschriebene Einverständniserklärung
2. Alter ≥ 19 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung
3. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1
4. Histologisch oder zytologisch dokumentierte, lokal fortgeschrittene oder metastasierte solide Tumoren mit RAS- oder RAF-Mutation, für die eine Standardtherapie entweder nicht existiert oder sich als unwirksam oder unverträglich erwiesen hat
5. Messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1
6. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen

7. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten wurden: Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (dieses Kriterium muss ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor Labortest eingehalten werden) Albumin ≥ 2,5 g/dL Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN AST oder ALT ≤ 3 × ULN, ALP ≤ 2,5 × ULN, mit folgenden Ausnahmen:

   • Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen: AST und/oder ALT ≤ 5 × ULN
   • Patienten mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen:

   ALP ≤ 5 × ULN Serum-Kreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min auf Grundlage der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate von Cockroft-Gault PT/INR und PTT ≤ 1,5 × ULN

8. Für weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und männliche Patienten mit gebärfähigen Partnern ist die Zustimmung (durch den Patienten und/oder Partner) zur Anwendung einer hochwirksamen Form (definiert als eine Misserfolgsrate von weniger als 1 % pro Jahr) der Empfängnisverhütung (z Sterilisation, Antibabypille oder empfängnisverhütende Hormonimplantate) und die Verwendung für die Dauer der Studie fortzusetzen. Darüber hinaus sollten weibliche Patienten im gebärfähigen Alter für mindestens 3 Monate nach dem Absetzen von HM95573 in Kombination mit entweder Cobimetinib oder Cetuximab Maßnahmen zur Schwangerschaftsverhütung ergreifen.
9. Für männliche Patienten: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Verwendung eines Kondoms und Zustimmung zur Unterlassung von Samenspenden, wie nachstehend definiert: Bei Männern mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter oder schwangeren Partnerinnen müssen Männer abstinent bleiben oder verwenden ein Kondom während der Behandlungsdauer und für 3 Monate nach der letzten Dosis von HM95573 in Kombination mit entweder Cobimetinib oder Cetuximab, um eine Exposition des Embryos zu vermeiden. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten. Der Zeitraum, in dem schwangerschaftsverhütende Maßnahmen nach Absetzen des Arzneimittels angewendet werden, kann basierend auf der Humanpharmakokinetik angepasst werden.
10. Zustimmung zur Bereitstellung von Archivgewebe (entweder ein in Paraffin eingebetteter Gewebeblock oder ungefärbte Objektträger) für Tests mit dem FoundationOne-Panel zur Bewertung und Bestätigung genetischer Veränderungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, KRAS-, NRAS-, BRAF-, EGFR- und PI3K-Mutationsstatus.
11. Avide FDG-PET-Erkrankung bei Baseline-Scan. Patienten, die für die Aufnahme in die Kohortenerweiterung (Stufe 2) in Betracht gezogen werden, müssen alle der folgenden zusätzlichen Eignungskriterien erfüllen:
12. Nicht mehr als fünf vorherige systemische Therapien für lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Krebs
13. Für die Expansionskohorten (außer Basket-Kohorte in Expansionskohorte I, II): Keine vorherige Therapie mit einem RAF-, MEK- oder ERK-Inhibitor. Keine vorherige Behandlung mit Regorafenib in der CRC (KRAS G13D- und BRAF V600-Mutante) Expansionskohorte II. Keine vorherige Therapie mit HM95573 oder Cobimetinib in der Expansionskohorte II. Für Stadium 1b und die Expansionskohorte III ist ein vorheriger EGFR-, RAF-, MEK-, ERK-Inhibitor zulässig.

14. Aktueller Krebs muss einer der folgenden sein:

    • Erweiterungskohorte I (HM95573 200 mg BID + Cobimetinib 20 mg QD):

      • KRAS-mutierter NSCLC
      • KRAS-mutiertes Pankreas-Adenokarzinom
      • RAS-mutiertes CRC
      • RAS- oder RAF-mutierte solide Tumoren (Korb-Kohorte; schließt KRAS-mutiertes NSCLC, KRAS-mutiertes Pankreas-Adenokarzinom und RAS-mutiertes CRC aus). Es werden mindestens 10 Melanompatienten aufgenommen.

    • Expansionskohorte II (HM95573 300 mg BID + Cobimetinib 20 mg QOD (3-mal wöchentlich: Tag 1, 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17, 19 des 28-Tage-Zyklus)):

      • KRAS G13D-mutiertes CRC
      • CRC mit BRAF-V600-Mutation
      • NRAS-mutiertes Melanom
      • RAS- oder RAF-mutierte solide Tumore (Korb-Kohorte: Es werden mindestens 10 BRAF-V600-Melanome aufgenommen)
      • Solide BRAF-Mutanten der Klasse II (einschließlich BRAF-Fusionen) oder Mutanten der Klasse III
    • Stufe 1b und Expansionskohorte III (HM95573 ausgewählte Dosis aus Stufe 1b + Cetuximab): – BRAF-V600-mutiertes CRC
15. Mindestens eine Zielläsion im CT muss auch eine FDG-PET-begeisterte Region von Interesse sein, die ein Ziel-zu-Organ-Hintergrund-SUVmax-Verhältnis (oder ein ähnliches Maß für die Radioaktivitätskonzentration) von ≥ 2,0 und einen längsten Durchmesser von mindestens 15 mm aufweist.
16. Die Zustimmung zur Durchführung von Tumorbiopsien vor und nach der Behandlung zur PD-Biomarkeranalyse ist optional, vorausgesetzt, die Krankheitsherde sind leicht und sicher zugänglich. In Ermangelung leicht und sicher zugänglicher Krankheitsherde können sich Patienten ohne Zustimmung zu Tumorbiopsien anmelden (Stufe 2).
17. Bereitschaft zur prophylaktischen Einnahme von Antibiotika und topischen Steroiden zur Behandlung von Hauttoxizität, sofern nicht anders für Patienten in Stufe 1b und Expansionskohorte III kontraindiziert.

[Ausschlusskriterien]

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen:

1. Vorgeschichte einer signifikanten Toxizität durch einen anderen RAF-, MEK-, ERK- oder EGFR-Inhibitor, die einen Abbruch der Behandlung erfordert

2. Vorgeschichte oder Nachweis einer Netzhautpathologie bei ophthalmologischer Untersuchung, die als Risikofaktor für zentrale seröse Retinopathie, retinalen Venenverschluss (RVO) oder neovaskuläre Makuladegeneration gilt. Patienten werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen, wenn derzeit bekannt ist, dass sie einen der folgenden Risikofaktoren für RVO haben:

   • Grad ≥ 2 oder symptomatische Hyperglykämie (Nüchtern)
   • Unkontrollierter Bluthochdruck Grad ≥ 2 (Patienten mit Bluthochdruck in der Anamnese, der mit blutdrucksenkenden Medikamenten auf Grad ≤ 1 kontrolliert wurde, sind geeignet)
3. Geschichte des Glaukoms
4. Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Cobimetinib-, Cetuximab- oder HM95573-Formulierung
5. Palliative Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Behandlung mit dem Studienmedikament in Zyklus 1
6. Experimentelle Therapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Behandlung mit dem Studienmedikament in Zyklus 1
7. Größerer chirurgischer Eingriff oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments in Zyklus 1 oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studienbehandlung
8. Anti-Krebs-Therapie innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Behandlung mit dem Studienmedikament in Zyklus 1. Ausnahmen umfassen eine Auswaschphase von mindestens fünf Halbwertszeiten für Anti-PD1- oder Anti-PDL1-Antikörper und Ipilimumab während der Dosissteigerung in Stufe I und mindestens drei Halbwertszeiten für Anti-PD1- oder Anti-PDL1-Antikörper und Ipilimumab während der Phase-II-Expansionsphase, ein Auswaschen von 6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C oder 14 Tage für eine Hormontherapie oder Kinase-Inhibitoren. (Nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor kann eine kürzere als die angegebene Auswaschzeit zugelassen werden, vorausgesetzt, der Patient hat sich ausreichend von einer klinisch relevanten Toxizität erholt).
9. Aktuelle Toxizität > 1. Grades (außer Alopezie und Anorexie) aufgrund einer vorherigen Therapie oder Neuropathie > 1. Grades jeglicher Ursache
10. Aktuelle schwere, unkontrollierte systemische Erkrankung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, klinisch signifikante kardiovaskuläre, Lungen- oder Nierenerkrankung, laufende oder aktive Infektion)
11. Klinisch signifikante kardiale Dysfunktion in der Anamnese, einschließlich der folgenden: Aktueller unkontrollierter Bluthochdruck Grad ≥ 2 oder instabile Angina pectoris
12. Vorgeschichte einer symptomatischen dekompensierten Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association oder schwerer behandlungsbedürftiger Herzrhythmusstörungen, mit Ausnahme von Vorhofflimmern und paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardie
13. Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienmedikamentenbehandlung in Zyklus 1
14. Anamnese von Bradyarrhythmien, Bradykardie oder Herzblock oder Ausgangs-HF < 55 bpm
15. Geschichte des angeborenen langen QT-Syndroms oder QTcF > 440 ms
16. LVEF (gemessen durch Echokardiographie [ECHO] oder Multiplegated Acquisition Scan [MUGA]) < 50 % oder unter der unteren Normgrenze (LLN; je nachdem, welcher Wert niedriger ist)
17. Unfähigkeit oder Unwilligkeit, Pillen zu schlucken
18. Anamnestische Malabsorption oder anderer Zustand, der die enterale Absorption beeinträchtigen würde
19. Klinisch signifikante Lebererkrankung in der Vorgeschichte (einschließlich Zirrhose), aktueller Alkoholmissbrauch oder aktuell bekannte aktive Infektion mit HIV, Hepatitis-B-Virus oder Hepatitis-C-Virus
20. Alle Blutungen oder Blutungsereignisse CTCAE-Grad 3 oder höher innerhalb von 28 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1
21. Patienten, die therapeutische Antikoagulanzien oder thrombolytische Antikoagulanzien erhalten. Die Verwendung von niedermolekularem Heparin und niedrig dosiertem Aspirin ist erlaubt.
22. Aktive Autoimmunerkrankung
23. Unkontrollierter Aszites, der eine wöchentliche großvolumige Parazentese für 3 aufeinanderfolgende Wochen vor der Einschreibung erfordert
24. Schwangerschaft, Stillzeit oder Stillzeit

25. Bekannte Hirnmetastasen, die unbehandelt, symptomatisch sind oder eine Therapie zur Symptomkontrolle erfordern

    - Patienten mit angemessen behandelten Hirnmetastasen in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt. Angemessen behandelte Hirnmetastasen sind definiert als solche, bei denen keine fortlaufende medikamentöse Therapie zur Symptomkontrolle erforderlich ist und für ≥ 2 Monate nach der Strahlenbehandlung (z. B. Ganzhirnbestrahlung oder Strahlenchirurgie [Gamma Knife, Linearbeschleuniger oder gleichwertig ]) und/oder ≥ 3 Monate nach chirurgischer Behandlung, wie durch klinische Untersuchung und Bildgebung des Gehirns (Magnetresonanztomographie [MRT] oder CT-Scan) während des Screeningzeitraums festgestellt. Jegliche medikamentöse Behandlung von Hirnmetastasen (z. B. Steroide oder Medikamente gegen Krampfanfälle) muss ohne nachfolgendes Auftreten von Symptomen für ≥ 4 Wochen vor der ersten Dosis der Behandlung mit dem Studienmedikament in Zyklus 1 abgesetzt worden sein.

26. Unfähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten
27. Keine andere Vorgeschichte oder anhaltende Malignität, die möglicherweise die Interpretation der Pharmakodynamik (PD) oder Wirksamkeitsassays beeinträchtigen würde
28. Während der Studie verbotene Begleitmedikamente, Nahrungsergänzungsmittel oder Lebensmittel einnehmen müssen
29. idiopathische Lungenfibrose in der Anamnese, organisierende Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierte Pneumonitis oder idiopathische Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis bei Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs (Anamnese einer Strahlenpneumonitis im Bestrahlungsfeld (Fibrose) ist erlaubt).