HM95573 联合考比替尼或西妥昔单抗治疗局部晚期或转移性实体瘤患者

【纳入标准】

1. 签署知情同意书
2. 签署知情同意书时年龄≥19岁
3. ECOG 体能状态 0 或 1
4. 具有 RAS 或 RAF 突变的组织学或细胞学记录的局部晚期或转移性实体瘤，标准疗法不存在或已证明无效或无法耐受
5. 符合 RECIST v1.1 的可测量疾病
6. 预期寿命≥12周

7. 足够的血液学和终末器官功能，由首次研究药物治疗前 2 周内获得的以下实验室结果定义：实验室测试前 2 周内必须在不输血的情况下满足）白蛋白 ≥ 2.5 g/dL 总胆红素 ≤ 1.5 × ULN AST 或 ALT ≤ 3 × ULN，ALP ≤ 2.5 × ULN，但以下情况除外：

   • 有肝转移记录的患者：AST 和/或 ALT ≤ 5 × ULN
   • 有肝或骨转移记录的患者：

   ALP ≤ 5 × ULN 血清肌酐 ≤ 1.5 × ULN，或基于 Cockroft-Gault 肾小球滤过率估计的肌酐清除率 ≥ 50 mL/min PT/INR 和 PTT ≤ 1.5 × ULN

8. 对于有生育潜力的女性患者和有生育潜力伴侣的男性患者，同意（由患者和/或伴侣）使用一种高效形式（定义为每年失败率低于 1%）的避孕措施（例如，手术绝育、避孕药或避孕激素植入物）并在研究期间继续使用。 此外，有生育能力的女性患者在停用 HM95573 与考比替尼或西妥昔单抗联合用药后，应采取至少 3 个月的妊娠预防措施。
9. 对于男性患者：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕套，并同意不捐献精子，定义如下：在治疗期间和最后一剂 HM95573 与考比替尼或西妥昔单抗联合用药后的 3 个月内使用避孕套，以避免暴露胚胎。 在同一时期，男性必须避免捐献精子。 停药后采取避孕措施的时间长短可根据人体药代动力学进行调整。
10. 同意提供存档组织（石蜡包埋的组织块或未染色的载玻片）用于 FoundationOne 小组的测试，以评估和确认基因改变，包括但不限于 KRAS、NRAS、BRAF、EGFR 和 PI3K 突变状态。
11. 基线扫描中的 FDG-PET avid 疾病。 考虑加入队列扩展（第 2 阶段）的患者必须满足以下所有附加资格标准：
12. 局部晚期或转移性癌症的既往全身治疗不超过五种
13. 对于扩展队列（扩展队列 I、II 中的篮子队列除外）：既往未使用 RAF、MEK 或 ERK 抑制剂进行治疗。 在 CRC（KRAS G13D 和 BRAF V600 突变体）扩展队列 II 中，既往未接受瑞戈非尼治疗。 在扩展队列 II 中未使用 HM95573 或 cobimetinib 进行过先前治疗。 对于 1b 期和扩展队列 III，允许使用 EGFR、RAF、MEK、ERK 抑制剂。

14. 目前的癌症必须是以下之一：

    • 扩展队列 I（HM95573 200 mg BID + cobimetinib 20 mg QD）：

      • KRAS突变NSCLC
      • KRAS-突变型胰腺癌
      • RAS突变CRC
      • RAS 或 RAF 突变实体瘤（篮子队列；不包括 KRAS 突变 NSCLC、KRAS 突变胰腺癌和 RAS 突变 CRC）。 至少将招募 10 名黑色素瘤患者。

    • 扩展队列 II（HM95573 300 mg BID + cobimetinib 20mg QOD（每周 3 次：第 1、3、5、8、10、12、15、17、19 天，共 28 天周期））：

      • KRAS G13D-突变CRC
      • BRAF V600-突变CRC
      • NRAS突变型黑色素瘤
      • RAS 或 RAF 突变体实体瘤（篮子队列：将招募至少 10 个 BRAF V600 黑色素瘤）
      • BRAF II 类突变（包括 BRAF 融合）或 III 类突变实体瘤
    • 1b 期和扩展队列 III（HM95573 从 1b 期选择的剂量 + 西妥昔单抗）：- BRAF V600 突变 CRC
15. CT 上至少有一个靶病灶还必须是 FDG-PET 热感兴趣区域，其靶器官背景 SUVmax（或类似的放射性浓度测量值）比率≥ 2.0 且最长直径至少为 15mm。
16. 同意接受用于 PD 生物标志物分析的治疗前和治疗后肿瘤活检是可选的，前提是疾病部位可以轻松安全地进入。 在没有容易和安全地到达疾病部位的情况下，患者可以在不同意进行肿瘤活检的情况下入组（第 2 阶段）。
17. 愿意服用预防性抗生素和局部类固醇来治疗皮肤毒性，除非对 1b 期和扩展队列 III 的患者有其他禁忌。

[排除标准]

符合以下任何标准的患者将被排除在研究条目之外：

1. 需要停止治疗的另一种 RAF、MEK、ERK 或 EGFR 抑制剂的既往显着毒性史

2. 眼科检查的视网膜病理史或证据被认为是中心性浆液性视网膜病变、视网膜静脉阻塞 (RVO) 或新生血管性黄斑变性的危险因素。 如果患者目前已知具有以下任何 RVO 风险因素，则患者将被排除在研究参与之外：

   • ≥ 2 级或有症状的高血糖（禁食）
   • ≥ 2 级未控制的高血压（有高血压病史且抗高血压药物控制≤ 1 级的患者符合条件）
3. 青光眼史
4. 对考比替尼、西妥昔单抗或 HM95573 制剂的成分过敏或超敏反应
5. 在第 1 周期首次研究药物治疗前 2 周内接受过姑息性放疗
6. 第 1 周期研究药物治疗首次给药前 4 周内的实验治疗
7. 在第 1 周期首次研究药物治疗前 4 周内进行过重大外科手术或重大外伤，或预计在研究治疗过程中需要进行重大手术
8. 在第 1 周期的研究药物治疗首次给药前 28 天内接受过抗癌治疗。例外情况包括在 I 期剂量递增期间抗 PD1 或抗 PDL1 抗体和易普利姆玛的至少五个半衰期的清除期和在 II 期扩展阶段抗 PD1 或抗 PDL1 抗体和易普利姆玛至少三个半衰期，亚硝基脲类或丝裂霉素 C 清除 6 周，或激素治疗或激酶抑制剂清除 14 天。 （经与医疗监督员讨论，如果患者已从任何临床相关毒性中充分恢复，则可以允许少于规定的清除期）。
9. 先前治疗导致的当前 > 1 级毒性（脱发和厌食症除外）或任何原因导致的 > 1 级神经病变
10. 目前患有严重的、不受控制的全身性疾病（包括但不限于具有临床意义的心血管、肺部或肾脏疾病、持续或活动性感染）
11. 有临床意义的心脏功能障碍史，包括以下： 当前未控制的 ≥ 2 级高血压或不稳定型心绞痛
12. 纽约心脏协会 III 级或 IV 级症状性充血性心力衰竭病史或需要治疗的严重心律失常，房颤和阵发性室上性心动过速除外
13. 在第 1 周期首次研究药物治疗前 6 个月内有心肌梗塞病史
14. 心动过缓、心动过缓或心脏传导阻滞或基线心率 < 55bpm 的病史
15. 先天性长 QT 综合征或 QTcF > 440 毫秒的病史
16. LVEF（通过超声心动图 [ECHO] 或多路采集扫描 [MUGA] 测量）< 50% 或低于正常下限（LLN；以较低者为准）
17. 无法或不愿吞服药片
18. 吸收不良史或其他会干扰肠内吸收的病症
19. 有临床意义的肝病史（包括肝硬化）、当前酗酒或当前已知的 HIV、乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒活动性感染
20. 在第 1 周期第 1 天的 28 天内发生任何出血或出血事件 CTCAE 3 级或更高级别
21. 接受治疗性抗凝或溶栓抗凝剂的患者。 允许使用低分子肝素和低剂量阿司匹林。
22. 活动性自身免疫性疾病
23. 无法控制的腹水需要在入组前连续 3 周每周进行大量腹腔穿刺术
24. 怀孕、哺乳或哺乳

25. 未经治疗、有症状或需要治疗以控制症状的已知脑转移

    - 有充分治疗脑转移病史的患者符合条件。 充分治疗的脑转移被定义为那些不需要持续药物治疗来控制症状，并且在放射治疗（例如全脑放疗或放射外科 [伽玛刀、直线加速器或等效物）后 ≥ 2 个月没有进展或出血的证据]) 和/或手术治疗后≥ 3 个月，如在筛选期间通过临床检查和脑成像（磁共振成像 [MRI] 或 CT 扫描）确定的那样。 任何针对脑转移的药物治疗（例如，类固醇或癫痫药物）必须在第 1 周期的研究药物治疗首次给药前停止 ≥ 4 周且随后没有出现症状。

26. 无法遵守研究和后续程序
27. 没有可能干扰药效学 (PD) 或疗效测定的解释的其他恶性肿瘤病史或正在进行的恶性肿瘤
28. 需要同时服用研究期间禁用的药物、膳食补充剂或食物
29. 特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎的病史，或胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描筛查活动性肺炎的证据（放射野放射性肺炎病史（纤维化）是允许的）。