HM95573 v kombinaci s kobimetinibem nebo cetuximabem u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým solidním nádorem

[Kritéria pro zařazení]

1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu
2. Věk ≥ 19 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu
3. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
4. Histologicky nebo cytologicky dokumentované, lokálně pokročilé nebo metastatické solidní nádory s mutací RAS nebo RAF, pro které standardní terapie buď neexistuje, nebo se ukázala jako neúčinná či netolerovatelná
5. Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1
6. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů

7. Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 2 týdnů před první dávkou léčby studovaným lékem: Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/μL Počet krevních destiček ≥ 100 000/μL Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (toto kritérium musí být splněny bez transfuze do 2 týdnů před laboratorním testem) Albumin ≥ 2,5 g/dl Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN AST nebo ALT ≤ 3 × ULN, ALP ≤ 2,5 × ULN, s následujícími výjimkami:

   • Pacienti s prokázanými jaterními metastázami: AST a/nebo ALT ≤ 5 × ULN
   • Pacienti s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami:

   ALP ≤ 5 × ULN Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min na základě Cockroft-Gaultova odhadu rychlosti glomerulární filtrace PT/INR a PTT ≤ 1,5 × ULN

8. Pro pacientky ve fertilním věku a pacienty s partnerkami ve fertilním věku souhlas (pacientky a/nebo partnera) s použitím jedné vysoce účinné formy (definované jako míra selhání menší než 1 % ročně) antikoncepce (např. sterilizace, antikoncepční pilulky nebo antikoncepční hormonální implantáty) a pokračovat v užívání po dobu trvání studie. Kromě toho by pacientky ve fertilním věku měly používat opatření k prevenci těhotenství po dobu minimálně 3 měsíců po ukončení léčby HM95573 v kombinaci s kobimetinibem nebo cetuximabem.
9. Pro pacienty mužského pohlaví: souhlas se zdržením se abstinence (zdržení se heterosexuálního styku) nebo používání kondomu a souhlas s upuštěním od darování spermatu, jak je definováno níže: U mužů s partnerkami v plodném věku nebo těhotných partnerek musí muži zůstat abstinovat nebo používat kondom během léčebného období a po dobu 3 měsíců po poslední dávce HM95573 v kombinaci s kobimetinibem nebo cetuximabem, aby se zabránilo expozici embrya. Muži se musí ve stejném období zdržet darování spermatu. Dobu, po kterou se používají preventivní opatření po vysazení léku, lze upravit na základě farmakokinetiky u člověka.
10. Souhlas s poskytnutím archivní tkáně (buď tkáňový blok zalitý v parafínu nebo nebarvená sklíčka) pro testování pomocí panelu FoundationOne za účelem posouzení a potvrzení genetických změn, včetně, ale bez omezení, mutačního stavu KRAS, NRAS, BRAF, EGFR a PI3K.
11. FDG-PET avidní onemocnění na základním skenování. Pacienti, u kterých se uvažuje o zařazení do rozšíření kohorty (2. fáze), musí splňovat všechna následující další kritéria způsobilosti:
12. Ne více než pět předchozích systémových terapií lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu
13. Pro expanzní kohorty (kromě košové kohorty v expanzní kohortě I, II): Žádná předchozí léčba inhibitorem RAF, MEK nebo ERK. Žádná předchozí léčba regorafenibem v expanzní kohortě II CRC (KRAS G13D- a BRAF V600-mutant). Žádná předchozí léčba HM95573 nebo kobimetinibem v expanzní kohortě II. Pro stadium 1b a expanzní kohortu III je povolen inhibitor EGFR, RAF, MEK, ERK.

14. Současná rakovina musí být jedna z následujících:

    • Expanzní kohorta I (HM95573 200 mg BID + kobimetinib 20 mg QD):

      • KRAS-mutant NSCLC
      • KRAS-mutantní adenokarcinom pankreatu
      • RAS-mutant CRC
      • RAS- nebo RAF-mutované solidní nádory (kohortová kohorta; nezahrnuje KRAS-mutovaný NSCLC, KRAS-mutantní adenokarcinom pankreatu a RAS-mutantní CRC). Zapsáno bude minimálně 10 pacientů s melanomem.

    • Expanzní kohorta II (HM95573 300 mg BID + kobimetinib 20 mg QOD (3krát týdně: den 1, 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17, 19 z 28denního cyklu)):

      • KRAS G13D-mutant CRC
      • BRAF V600-mutant CRC
      • NRAS-mutantní melanom
      • RAS- nebo RAF-mutované solidní nádory (kohortová kohorta: Bude zařazeno minimálně 10 melanomů BRAF V600)
      • Mutantní solidní nádory třídy BRAF II (včetně fúzí BRAF) nebo mutantní třídy III
    • Stádium 1b a expanzní kohorta III (HM95573 vybraná dávka ze stadia 1b + cetuximab): - CRC mutanta BRAF V600
15. Alespoň jedna cílová léze na CT musí být také zájmovou oblastí avidní FDG-PET, která má poměr SUVmax cíl k orgánu na pozadí (nebo podobné měření koncentrace radioaktivity) ≥ 2,0 a alespoň 15 mm v nejdelším průměru.
16. Souhlas s provedením biopsie nádoru před a po léčbě pro analýzu biomarkerů PD je volitelný za předpokladu, že místa onemocnění jsou snadno a bezpečně dostupná. V nepřítomnosti snadno a bezpečně dostupných míst onemocnění se mohou pacienti zapsat bez souhlasu s biopsií nádoru (2. fáze).
17. Ochota užívat profylaktická antibiotika a topické steroidy pro zvládání kožní toxicity, pokud není u pacienta ve stadiu 1b a expanzní kohortě III kontraindikováno jinak.

[kritéria vyloučení]

Pacienti, kteří splňují některé z následujících kritérií, budou ze studie vyloučeni:

1. Anamnéza předchozí významné toxicity od jiného inhibitoru RAF, MEK, ERK nebo EGFR vyžadující přerušení léčby

2. Anamnéza nebo důkaz retinální patologie při oftalmologickém vyšetření, které je považováno za rizikový faktor centrální serózní retinopatie, okluze retinální vény (RVO) nebo neovaskulární makulární degenerace. Pacienti budou z účasti ve studii vyloučeni, pokud je o nich v současnosti známo, že mají některý z následujících rizikových faktorů pro RVO:

   • Stupeň ≥ 2 nebo symptomatická hyperglykémie (nalačno)
   • Nekontrolovaná hypertenze stupně ≥ 2 (vhodní jsou pacienti s anamnézou hypertenze kontrolované antihypertenzní medikací do stupně ≤ 1)
3. Historie glaukomu
4. Alergie nebo přecitlivělost na složky přípravku cobimetinib, cetuximab nebo HM95573
5. Paliativní radioterapie během 2 týdnů před první dávkou léčby studovaným lékem v cyklu 1
6. Experimentální terapie během 4 týdnů před první dávkou léčby studovaným lékem v cyklu 1
7. Závažný chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 4 týdnů před první dávkou léčby studovaným lékem v cyklu 1 nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studijní léčby
8. Protinádorová léčba během 28 dnů před první dávkou léčby studovaným lékem v cyklu 1. Výjimky zahrnují vymývací období nejméně pěti poločasů pro protilátky anti-PD1 nebo anti-PDL1 a ipilimumab během fáze I eskalace dávky a alespoň tři poločasy pro protilátky anti-PD1 nebo anti-PDL1 a ipilimumab během fáze expanze II, vymývání 6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C nebo 14 dní u hormonální terapie nebo inhibitorů kináz. (po diskuzi s lékařským monitorem může být povoleno kratší vymývací období, než je uvedeno, za předpokladu, že se pacient adekvátně zotavil z jakékoli klinicky relevantní toxicity).
9. Současný stupeň toxicity > 1 (kromě alopecie a anorexie) z předchozí léčby nebo neuropatie stupně > 1 z jakékoli příčiny
10. Současné těžké, nekontrolované systémové onemocnění (včetně, ale bez omezení, klinicky významného kardiovaskulárního, plicního nebo renálního onemocnění, probíhající nebo aktivní infekce)
11. Anamnéza klinicky významné srdeční dysfunkce, včetně následujících: Současná nekontrolovaná hypertenze stupně ≥ 2 nebo nestabilní angina pectoris
12. Anamnéza symptomatického městnavého srdečního selhání třídy III nebo IV New York Heart Association nebo závažné srdeční arytmie vyžadující léčbu, s výjimkou fibrilace síní a paroxysmální supraventrikulární tachykardie
13. Anamnéza infarktu myokardu během 6 měsíců před první dávkou léčby studovaným lékem v cyklu 1
14. Anamnéza bradyarytmií, bradykardie nebo srdečního bloku nebo výchozí HR < 55 tepů/min
15. Anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT nebo QTcF > 440 msec
16. LVEF (měřeno echokardiografií [ECHO] nebo multiplegovaným akvizičním skenem [MUGA]) < 50 % nebo pod dolní hranicí normálu (LLN; podle toho, která hodnota je nižší)
17. Neschopnost nebo neochota polykat pilulky
18. Anamnéza malabsorpce nebo jiného stavu, který by interferoval s enterální absorpcí
19. Klinicky významné onemocnění jater (včetně cirhózy), současné zneužívání alkoholu nebo současná známá aktivní infekce HIV, virem hepatitidy B nebo virem hepatitidy C
20. Jakékoli krvácení nebo krvácivá příhoda CTCAE stupeň 3 nebo vyšší během 28 dnů od cyklu 1, den 1
21. Pacienti užívající terapeutická antikoagulancia nebo trombolytická antikoagulancia. Použití nízkomolekulárního heparinu a nízké dávky aspirinu je povoleno.
22. Aktivní autoimunitní onemocnění
23. Nekontrolovaný ascites vyžadující týdenní velkoobjemovou paracentézu po dobu 3 po sobě jdoucích týdnů před zařazením
24. Těhotenství, kojení nebo kojení

25. Známé mozkové metastázy, které jsou neléčené, symptomatické nebo vyžadují léčbu ke kontrole symptomů

    - Vhodné jsou pacienti s anamnézou adekvátně léčených mozkových metastáz. Adekvátně léčené mozkové metastázy jsou definovány jako metastázy, u kterých není potřeba žádná pokračující léčba ke kontrole příznaků a žádné známky progrese nebo krvácení po dobu ≥ 2 měsíců po radiační léčbě (jako je radioterapie celého mozku nebo radiochirurgie [gama nůž, lineární urychlovač nebo ekvivalentní ]) a/nebo ≥ 3 měsíce po chirurgické léčbě, jak bylo zjištěno klinickým vyšetřením a zobrazením mozku (zobrazení magnetickou rezonancí [MRI] nebo CT sken) během období screeningu. Jakákoli léčebná terapie mozkových metastáz (např. steroidy nebo léky proti záchvatům) musí být přerušena bez následného výskytu příznaků po dobu ≥ 4 týdnů před první dávkou léčby studovaným lékem v cyklu 1.

26. Neschopnost dodržet studijní a navazující postupy
27. Žádná jiná anamnéza nebo probíhající malignita, která by potenciálně interferovala s interpretací farmakodynamiky (PD) nebo testů účinnosti
28. Potřeba souběžně užívat léky, doplněk stravy nebo jídlo, které je během studie zakázáno
29. Idiopatická plicní fibróza v anamnéze, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningu vyšetření hrudníku počítačovou tomografií (CT) (Historie radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povoleno).